P1, Open-label, SAD PK og sikkerhedsundersøgelse af Xeruborbactam Oral Prodrug i kombination med Ceftibuten i Pts med nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier:

Alle deltagere:

1. Er i stand til at forstå undersøgelsens adfærd og opgaver, der kræves af deltagerne, underskrive den informerede samtykkeformular og villig til at samarbejde med alle tests og undersøgelser, der kræves af protokollen.
2. Mænd og kvinder i alderen 18 til 80 år inklusive, på screeningstidspunktet.
3. Hvis en mand, skal du acceptere at være seksuelt afholdende eller at bruge 2 godkendte præventionsmetoder som beskrevet i undersøgelsesprotokollen, når du deltager i seksuel aktivitet fra undersøgelsens check-in til 30 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet, og at afstå fra at donere sæd i samme tidsrum. Hvis sexpartneren er kirurgisk steril, er prævention ikke nødvendig.
4. Kvinder i den fødedygtige alder skal enten være seksuelt afholdende i 14 dage før dag 1 og forblive det i 30 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet, ELLER have brugt (eller accepterer at bruge) acceptable præventionsmetoder som beskrevet i undersøgelsesprotokol.
5. Kvinder i ikke-fertil alder skal enten være postmenopausale (defineret som 12 måneders spontan amenoré) med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det laboratoriedefinerede postmenopausale område eller have gennemgået 1 af steriliseringsprocedurerne beskrevet i undersøgelsesprotokollen mindst 6 måneder før dag 1.
6. Har et BMI ≥ 18,5 kg/m2 og ≤ 40 kg/m2 inklusive.
7. Hav tilstrækkelig perifer vaskulær adgang, baseret på investigatorens vurdering, til PK-blodprøvetagning.
8. Hav en siddende puls på ≥ 45 slag i minuttet (bpm) og ≤ 110 bpm under vurderingen af ​​vitale tegn ved screening.
9. Villig til at afholde sig fra alkohol i 48 timer før dosering gennem udledning fra fase 1-enheden på dag 6 eller dag 4 (afhængig af tildelt gruppe).
10. Deltagere med nedsat nyrefunktion: Få en eGFR < 90 ml/min beregnet ved hjælp af CKD-EPI-ligningen.

11. Har negative testresultater for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), antihepatitis C virus (HCV) antistof og anti-humant immundefekt virus (HIV) antistof. Deltagere med nedsat nyrefunktion med et positivt HCV-antistofresultat vil blive inkluderet efter investigators skøn, hvis alle leverenzymparametre er inden for normalområdet.

    Deltagere med normal nyrefunktion:

12. Få en eGFR ≥ 90 mL/min beregnet ved hjælp af CKD-EPI-ligningen.
13. Har negative testresultater for HBsAg, anti-HCV-antistof og anti-HIV-antistof.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne må ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen.

Alle deltagere:

1. Har ustabile eller nye medicinske tilstande (f.eks. kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, autoimmune, endokrine eller neurologiske lidelser), som er opstået i de 3 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og som er i stand til at ændre fordelingen , metabolisme eller eliminering af lægemidler eller, efter investigators mening, udgør en risikofaktor for deltagelse i undersøgelsen og/eller modtagelse af undersøgelseslægemiddel.
2. Dokumenteret overfølsomhedsreaktion eller anafylaksi over for enhver medicin, inklusive ceftibuten eller andre beta-lactam-antibiotika (f.eks. cephalosporiner, penicilliner, carbapenemer eller monobactamer) eller ethvert hjælpestof, der anvendes i denne formulering.
3. Anamnese med klinisk signifikante anfald, hovedskade eller meningitis.
4. Aktuelle tegn på eller historie med malignitet, undtagen pladecellekarcinom eller basalcellekarcinom i huden, i de 2 år forud for dag -1 uden tegn på tilbagefald.
5. Kvinder, der er gravide, ammende eller har en positiv graviditetstest ved screeningsbesøget eller dag -1.
6. Har tidligere modtaget en hvilken som helst dosis af ORAvance (ceftibuten/xeruborbactam oral produg).
7. Modtog ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 1 i den aktuelle undersøgelse.
8. Aktuel deltagelse i en anden undersøgelse inden for 30 dage før screeningbesøget.
9. Bloddonation eller betydeligt blodtab (dvs. > 500 ml) inden for 56 dage før dag 1.
10. Plasma- eller blodpladedonation inden for 14 dage før dag -1.
11. Enhver akut sygdom, der kræver antibiotikabehandling inden for 30 dage før dag 1 eller febril sygdom inden for 7 dage før dag 1.
12. Kraftig træning fra 48 timer før dag -1 indtil dagen for udskrivelse fra undersøgelsen.
13. Positiv stoftest ved screeningsbesøget eller dag -1, medmindre resultaterne kan forklares med en receptpligtig medicin. Nylig historie (dvs. inden for 6 måneder før dag 1) med misbrug af receptpligtige eller ulovlige stoffer som beskrevet i undersøgelsesprotokollen.
14. Positiv alkoholtest ved screeningsbesøget eller dag 1. Nylig historie (dvs. inden for 6 måneder før dag 1) med overdreven alkoholindtagelse som defineret i undersøgelsesprotokollen.
15. Samtidig brug af medicin, der vides at påvirke elimineringen af ​​serumkreatinin og konkurrenter af renal tubulær sekretion inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller forventet behov for disse behandlinger gennem den sidste PK-prøve.
16. Ansatte på undersøgelsesstedet involveret i denne undersøgelse.
17. Ude af stand til eller uvillig til at overholde de undersøgelsesspecificerede procedurer og begrænsninger.
18. QTcF-interval > 500 msek, tidligere historie eller familiehistorie med forlænget QT-syndrom ved screening eller dag -1.
19. Brug af produkter, der indeholder alkohol, koffein, xanthin eller efedrin inden for 24 timer før dosering.
20. Har nogen klinisk signifikante abnormiteter i laboratorieværdier ved screening eller check-in (dag -1), defineret i undersøgelsesprotokollen.
21. Leverfunktionsabnormiteter ved screening eller check-in (dag -1) (defineret ved en stigning i bilirubin, aspartataminotransferase eller alanintransaminase, > øvre grænse for normalområdet for deltagere baseret på alder og køn).

22. Brug af andre receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler, vitaminer, grapefrugt- eller grapefrugtjuice eller kost- eller urtetilskud inden for 14 dage før dag -1.

    1. Samtidig medicin, der kræves til behandling af underliggende nyresygdom eller medicinske tilstande relateret til nyresygdom, er tilladt.
    2. Orale præventionsmidler er tilladt til prævention.
    3. Doser af samtidig medicin (undtagen hormonelle præventionsmidler, hormonsubstitutionsterapi til kvinder og insulin) skal være stabile i 3 uger før dosering på dag 1. Mindre dosisændringer i overensstemmelse med behandlingspraksis kan tillades efter sponsorens medicinske monitors skøn.
    4. Acetaminophen (≤ 2 g/dag) og lavdosis acetylsalicylsyre (dvs. ≤ 325 mg pr. dag) er tilladt.

    Deltagere med nedsat nyrefunktion:

23. Unormale og klinisk signifikante fund ved fysisk undersøgelse, sygehistorie, serumkemi, hæmatologi eller urinanalyse efter investigators skøn. Deltagere i gruppen med nedsat nyrefunktion vil tage hensyn til graden af ​​nedsat nyrefunktion og tilstedeværelse af komorbiditeter.

22. Har et siddende systolisk BP > 180 mm Hg eller < 90 mm Hg eller har et siddende diastolisk BP > 110 mm Hg eller < 50 mm Hg ved screeningsbesøget eller dag -1.

Deltagere med normal nyrefunktion:

23. Unormale og klinisk signifikante fund ved fysisk undersøgelse, sygehistorie, serumkemi, hæmatologi eller urinanalyse efter investigators skøn.

24. Har et siddende systolisk BP > 150 mm Hg eller < 90 mm Hg eller har et siddende diastolisk BP > 90 mm Hg eller < 50 mm Hg ved screeningsbesøget.