P1, otevřená, SAD farmakokinetická a bezpečnostní studie orálního proléčiva xeruborbaktamu v kombinaci s ceftibutenem u pacientů s poruchou funkce ledvin

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci:

1. Je schopen porozumět průběhu studie a úkolům požadovaným od účastníků, podepsat formulář informovaného souhlasu a ochotný spolupracovat se všemi testy a vyšetřeními požadovanými protokolem.
2. Muži a ženy ve věku 18 až 80 let včetně, v době screeningu.
3. Pokud se jedná o muže, souhlaste s tím, že budete sexuálně abstinovat nebo že budete používat 2 schválené metody antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v protokolu studie, když se zapojíte do sexuální aktivity od přihlášení do studie do 30 dnů po posledním podání studovaného léku, a že se zdržíte darování spermatu během tohoto stejného časového období. Pokud je sexuální partner chirurgicky sterilní, není antikoncepce nutná.
4. Ženy ve fertilním věku musí buď 14 dní před 1. dnem sexuálně abstinovat a zůstat tak 30 dní po posledním podání studovaného léku, NEBO musí používat (nebo souhlasit s použitím) přijatelné metody antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v protokol studie.
5. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být buď postmenopauzální (definované jako 12měsíční spontánní amenorea) s hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v laboratorně definovaném postmenopauzálním rozmezí, nebo musí podstoupit jeden ze sterilizačních postupů podrobně popsaných v protokolu studie alespoň 6 měsíce před dnem 1.
6. Mít BMI ≥ 18,5 kg/m2 a ≤ 40 kg/m2 včetně.
7. Mít dostatečný periferní cévní přístup, na základě hodnocení zkoušejícího, pro odběr vzorku krve PK.
8. Mějte tepovou frekvenci vsedě ≥ 45 tepů za minutu (bpm) a ≤ 110 bpm během hodnocení vitálních funkcí při screeningu.
9. Ochota zdržet se alkoholu po dobu 48 hodin před dávkováním prostřednictvím propuštění z jednotky fáze 1 v den 6 nebo den 4 (v závislosti na přidělené skupině).
10. Účastníci s poruchou funkce ledvin: Mají eGFR < 90 ml/min vypočítanou pomocí rovnice CKD-EPI.

11. Mít negativní výsledky testů na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV). Účastníci s poruchou funkce ledvin s pozitivním výsledkem protilátek proti HCV budou zařazeni podle uvážení zkoušejícího, pokud budou všechny parametry jaterních enzymů v normálním rozmezí.

    Účastníci s normální funkcí ledvin:

12. Mějte eGFR ≥ 90 ml/min vypočtenou pomocí rovnice CKD-EPI.
13. Mějte negativní výsledky testů na HBsAg, protilátky proti HCV a protilátky proti HIV.

Kritéria vyloučení:

Aby byli účastníci způsobilí k účasti ve studii, nesmí splňovat žádné z následujících kritérií vyloučení.

Všichni účastníci:

1. Máte nestabilní nebo nové zdravotní stavy (např. kardiovaskulární, respirační, jaterní, ledvinové, gastrointestinální, autoimunitní, endokrinní nebo neurologické poruchy), které se vyskytly během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku a které jsou schopné změnit distribuci metabolismus nebo eliminace léků nebo podle názoru zkoušejícího představují rizikový faktor pro účast ve studii a/nebo pro příjem studovaného léku.
2. Dokumentovaná hypersenzitivní reakce nebo anafylaxe na jakýkoli lék, včetně ceftibutenu nebo jiných beta-laktamových antibiotik (např. cefalosporiny, peniciliny, karbapenemy nebo monobaktamy) nebo jakékoli pomocné látky použité v této formulaci.
3. Anamnéza klinicky významných záchvatů, poranění hlavy nebo meningitidy.
4. Aktuální důkazy nebo anamnéza malignity, s výjimkou spinocelulárního karcinomu nebo bazaliomu kůže, během 2 let před dnem -1 bez známek recidivy.
5. Ženy, které jsou březí, kojící nebo mají pozitivní těhotenský test při screeningové návštěvě nebo v den -1.
6. Dříve dostával jakoukoli dávku ORAvance (perorální přípravek ceftibuten/xeruborbaktam).
7. Obdrželi jakýkoli zkoumaný lék během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 1. dnem aktuální studie.
8. Současná účast v jiné výzkumné studii během 30 dnů před screeningovou návštěvou.
9. Darování krve nebo významná ztráta krve (tj. > 500 ml) během 56 dnů před 1. dnem.
10. Darování plazmy nebo krevních destiček během 14 dnů před dnem -1.
11. Jakékoli akutní onemocnění vyžadující léčbu antibiotiky během 30 dnů před 1. dnem nebo horečnaté onemocnění během 7 dnů před 1. dnem.
12. Intenzivní cvičení od 48 hodin před dnem -1 do dne propuštění ze studie.
13. Pozitivní test na drogy při screeningové návštěvě nebo v den -1, pokud výsledky nelze vysvětlit léky na předpis. Nedávná anamnéza (tj. do 6 měsíců před 1. dnem) zneužívání předepsaných nebo nelegálních drog, jak je podrobně uvedeno v protokolu studie.
14. Pozitivní test na alkohol při screeningové návštěvě nebo 1. den. Nedávná historie (tj. během 6 měsíců před 1. dnem) nadměrného příjmu alkoholu, jak je definováno v protokolu studie.
15. Současné užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují eliminaci sérového kreatininu a konkurentů renální tubulární sekrece během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo předpokládanou potřebou těchto terapií prostřednictvím posledního PK vzorku.
16. Zaměstnanci vyšetřovacího místa zapojení do této studie.
17. Neschopnost nebo ochotu dodržovat postupy a omezení stanovené ve studii.
18. QTcF interval > 500 ms, předchozí anamnéza nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT při screeningu nebo 1. den.
19. Užívejte přípravky obsahující alkohol, kofein, xantin nebo efedrin do 24 hodin před podáním dávky.
20. Mít jakékoli klinicky významné abnormality laboratorních hodnot při screeningu nebo kontrole (den -1), definované v protokolu studie.
21. Abnormality jaterních funkcí při screeningu nebo kontrole (den -1) (definované zvýšením bilirubinu, aspartátaminotransferázy nebo alanintransaminázy, > horní hranice normálního rozmezí pro účastníky na základě věku a pohlaví).

22. Užívání jakýchkoli jiných léků na předpis nebo bez předpisu, vitamínů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy nebo dietních nebo bylinných doplňků během 14 dnů před dnem -1.

    1. Souběžná medikace nutná k léčbě základního onemocnění ledvin nebo zdravotních stavů souvisejících s onemocněním ledvin je povolena.
    2. Perorální antikoncepce je povolena pro antikoncepci.
    3. Dávky současně podávaných léků (kromě hormonální antikoncepce, hormonální substituční terapie pro ženy a inzulínu) musí být stabilní po dobu 3 týdnů před podáním v Den 1. Drobné změny dávek v souladu s léčebnými postupy mohou být povoleny podle uvážení lékařského monitoru sponzora.
    4. Je povolen acetaminofen (≤ 2 g/den) a nízká dávka kyseliny acetylsalicylové (tj. ≤ 325 mg za den).

    Účastníci s poruchou ledvin:

23. Abnormální a klinicky významné nálezy fyzikálního vyšetření, anamnézy, chemického složení séra, hematologie nebo analýzy moči podle uvážení zkoušejícího. Účastníci ve skupině s poruchou funkce ledvin budou brát v úvahu stupeň poškození ledvin a přítomnost komorbidit.

22. Mít systolický TK vsedě > 180 mm Hg nebo < 90 mm Hg nebo mít diastolický TK v sedě > 110 mm Hg nebo < 50 mm Hg při screeningové návštěvě nebo v den -1.

Účastníci s normální funkcí ledvin:

23. Abnormální a klinicky významné nálezy fyzikálního vyšetření, anamnézy, chemického složení séra, hematologie nebo analýzy moči podle uvážení zkoušejícího.

24. Mít systolický TK vsedě > 150 mm Hg nebo < 90 mm Hg nebo mít při screeningové návštěvě diastolický TK > 90 mm Hg nebo < 50 mm Hg.