Studio dell'effetto di un integratore nutrizionale su microbiota, controllo metabolico, profilo infiammatorio e qualità della vita in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico.

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una malattia endocrino-metabolica che colpisce molte donne in età riproduttiva. La PCOS non è solo un disturbo riproduttivo ma una condizione sistemica, poiché sono stati descritti casi di PCOS anche in menopausa, sebbene la sua prevalenza nelle fasi post-riproduttive non sia elevata. La diagnosi di PCOS viene effettuata utilizzando i criteri di Rotterdam, concordati nel 2003 da ESHRE e ASRM (Società europea per la riproduzione umana e l'embriologia/Società americana per la medicina riproduttiva). Secondo questi criteri, una paziente deve soddisfare due dei tre criteri seguenti per poter diagnosticare la PCOS: oligoanovulazione, iperandrogenismo clinico o biochimico e aspetto dell'ovaio policistico.

I criteri di Rotterdam sono ampiamente utilizzati ma a volte possono portare a una diagnosi errata di PCOS. Pertanto, nel 2006, l'AES (Androgen Excess Society) ha deciso che, oltre ai criteri di Rotterdam del 2003, l'iperandrogenismo, fisico o biochimico, era necessario per la diagnosi di PCOS. A seconda dei criteri utilizzati e della diversità della popolazione studiata, i risultati epidemiologici possono variare. Nonostante questa variabilità, si stima che la PCOS colpisca il 6-12% delle donne in età riproduttiva.

Le manifestazioni più comuni della PCOS includono alopecia androgenetica, irsutismo, acne, cicli irregolari o periodi di amenorrea. Un'immagine ecografica che mostri la sola morfologia dell'ovaio policistico non è sufficiente per diagnosticare la PCOS. Nelle ovaie policistiche, più di 12 follicoli di 2-9 mm di dimensione e un volume ovarico aumentato (>10 ml) dovrebbero essere visualizzati mediante ecografia transvaginale. Nonostante la fisiopatologia complessa e non del tutto compresa della PCOS, vengono identificati due tipi principali di alterazioni.** Da un lato, vi è un rilascio accelerato dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), che porta ad un aumento del rilascio dell’ormone luteinizzante (LH), con conseguente maggiore produzione di androgeni, follicologenesi alterata e cicli mestruali lunghi o amenorrea. D'altro canto, si verifica un'alterazione della steroidogenesi e della follicologenesi ovarica dovuta all'aumentata attività del citocromo P450c17, un enzima coinvolto nella sintesi degli androgeni ovarici e surrenali, che porta a livelli elevati di androgeni.

Nel 70-80% dei casi di PCOS, le donne presentano resistenza all'insulina (IR), e il 30-50% di queste presenta anche obesità. L’elevata percentuale di grasso corporeo e l’iperinsulinemia svolgono un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione della PCOS. Livelli cronicamente elevati di insulina possono essere associati a livelli elevati di androgeni in modo bidirezionale. Livelli elevati di insulina possono stimolare la produzione di LH e aumentare l’attività dell’enzima P450c17 nelle ovaie e nelle ghiandole surrenali, con conseguente ridotta produzione epatica di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che aumenta la quantità di androgeni liberi. Al contrario, livelli elevati di androgeni sono associati ad una maggiore resistenza all’insulina nei muscoli, portando a un minore assorbimento del glucosio.

L’obesità è considerata un fattore amplificante nella fisiopatologia della PCOS. Il tessuto adiposo è un organo endocrino e un’elevata quantità di tessuto adiposo aumenta la produzione di citochine infiammatorie, che possono peggiorare l’IR interferendo con l’assorbimento del glucosio. Mentre il 70-80% delle donne con PCOS soffre di IR, esiste un sottogruppo pari al 20-30% senza coinvolgimento metabolico. Le donne con PCOS che hanno una percentuale di grasso corporeo sana presentano anche resistenza all’insulina, suggerendo che l’obesità non è la causa della PCOS.

La PCOS è una sindrome con una base genetica significativa, una patofisiologia complessa e multifattoriale. I benefici dello stile di vita nel miglioramento dei sintomi e nella progressione della sindrome sono un importante strumento terapeutico. La PCOS influisce direttamente sulla qualità della vita dei pazienti a causa dei sintomi a lungo termine e delle comorbidità associati a questa condizione, come l’obesità, il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), la sindrome metabolica (SM) e problemi psicologici ed emotivi. Di conseguenza, le donne con PCOS generalmente hanno una salute peggiore rispetto a quelle senza la condizione. Inoltre, le comorbidità influiscono direttamente sulla qualità della vita e sulla percezione individuale di essa.

Per migliorare i sintomi e prevenire le comorbilità, la prima linea di trattamento per i pazienti con PCOS e IR dovrebbe comportare modifiche dello stile di vita. L’intervento nutrizionale e l’esercizio fisico sono fondamentali per mantenere una corretta composizione corporea, che può prevenire il peggioramento dei sintomi della PCOS. La qualità e la composizione della dieta sono cruciali, al di là delle implicazioni del peso corporeo. È stato dimostrato che una dieta ipocalorica comprendente alimenti a basso carico glicemico migliora la valutazione del modello omeostatico della resistenza all’insulina (HOMA-IR), dei livelli di lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL), dei trigliceridi (TGC), del colesterolo e dell’indice degli androgeni liberi (FAI). Migliorare lo stile di vita avrà un impatto diretto sulla percentuale di grasso corporeo, che, a sua volta, migliorerà l’iperandrogenismo e la funzione ovarica.

I disturbi di salute mentale sono molto diffusi tra le donne con PCOS, in particolare ansia, depressione e disturbi del sonno. I disturbi del sonno influiscono sull’insorgenza e sulla progressione dell’ansia e della depressione nei pazienti con PCOS; pertanto, il trattamento dei problemi legati al sonno dovrebbe far parte del trattamento complessivo. La privazione del sonno è associata ad un aumento del rischio di IR, obesità e diabete di tipo 2 (T2D). È stato osservato che i pazienti con PCOS hanno livelli ridotti di melatonina nel liquido follicolare. La melatonina è un potente antiossidante che protegge i follicoli ovarici durante la maturazione. Pertanto, i disturbi del sonno possono peggiorare la resistenza all’insulina e di conseguenza esacerbare la PCOS con coinvolgimento metabolico.

Inoltre, il microbiota, attraverso la produzione di vari metaboliti, influisce su meccanismi complessi come la regolazione della fame e della sazietà, il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, che possono influenzare direttamente la composizione corporea e i sintomi della PCOS. Il microbiota intestinale può regolare fino al 10% del trascrittoma e dei geni ospiti coinvolti nel metabolismo, nella proliferazione e nella risposta immunitaria. Inoltre, la dieta può modulare la composizione del microbiota intestinale nei pazienti con PCOS e IR, poiché un aumento dei bifidobatteri è correlato a una migliore sensibilità all’insulina e a una riduzione dell’infiammazione. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) come l’acetato e il butirrato, prodotti dal microbiota intestinale benefico, influenzano la glicemia. Dato il ruolo di questi metaboliti nel metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, il raggiungimento di uno stato di microbiota sano potrebbe essere un obiettivo terapeutico per ridurre l’infiammazione sistemica e migliorare l’IR.

I due stereoisomeri specifici dell'inositolo, il mio-inositolo (MI) e il D-chiro-inositolo (DCI), agiscono come secondi messaggeri dell'insulina. MI si trasforma in un secondo messaggero dell'insulina, il mio-inositolo fosfoglicano (MI-IPG), che è coinvolto nell'assorbimento del glucosio cellulare, mentre DCI si converte in un altro secondo messaggero dell'insulina, DCI-IPG, che è coinvolto nella sintesi del glicogeno. Nelle pazienti con PCOS sembra esserci un'aumentata epimerizzazione del mio-inositolo (MI) in D-chiro-inositolo (DCI) a livello ovarico a causa dell'effetto dell'insulina. Di conseguenza, c'è un eccesso di DCI e una carenza di MI, che possono influenzare la segnalazione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e deteriorare la qualità degli ovociti. Pertanto, l’integrazione di inositolo è considerata un metodo efficace e sicuro per migliorare i sintomi della PCOS migliorando la sensibilità all’insulina, lo sviluppo follicolare e la maturazione degli ovociti. Questo effetto di sensibilizzazione all’insulina dell’inositolo può aiutare a normalizzare i livelli di androgeni nel sangue e migliorare la glicemia. La metformina è un trattamento comune per le donne con PCOS e IR. Risultati recenti mostrano che il mio-inositolo può essere efficace quanto la metformina senza i suoi effetti collaterali. Sia l’inositolo che la metformina possono migliorare il profilo metabolico e clinico dei pazienti con PCOS, così come i disturbi metabolici legati al diabete.

Inoltre, dovrebbero essere presi in considerazione livelli adeguati di vitamina D anche nelle pazienti con PCOS, poiché la vitamina D è coinvolta nell’aumento della sintesi e del rilascio di insulina, aumenta la presenza dei recettori dell’insulina e migliora la risposta dell’insulina nel trasporto del glucosio. La vitamina D influenza indirettamente il metabolismo dei carboidrati normalizzando i livelli di calcio extracellulare e la concentrazione dell’ormone paratiroideo. Ha un impatto anche sull’infiammazione sistemica inibendo la produzione di citochine proinfiammatorie, che potrebbero contribuire allo sviluppo dell’IR. I pazienti con PCOS che assumevano 20.000 UI di colecalciferolo (vitamina D) settimanalmente hanno beneficiato di un miglioramento del metabolismo dei carboidrati e di una migliore frequenza mestruale. L’integrazione combinata di magnesio, zinco, calcio e vitamina D in un altro studio ha portato a una riduzione significativa del testosterone totale rispetto al placebo, sebbene non abbia influenzato i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o l’indice degli androgeni liberi (FAI). Tuttavia, la combinazione di vitamina D e olio di pesce ha ridotto i marcatori di infiammazione nel corpo, come la proteina C-reattiva sierica (CRP), l’interleuchina 1 (IL-1) sottoregolata e i livelli di testosterone totale. È stato osservato anche un effetto benefico sui parametri di salute mentale, valutato attraverso il Beck Depression Inventory. La letteratura disponibile mostra che l’integrazione di zinco può essere indicata nelle pazienti con PCOS, poiché lo zinco svolge un ruolo importante nel metabolismo del glucosio e dei lipidi. La carenza di zinco può svolgere un ruolo significativo nella fisiopatologia della PCOS e fungere anche da indicatore prognostico per la sindrome. Sembra che i livelli di zinco nei pazienti con PCOS siano significativamente più bassi rispetto ai controlli sani. Un basso apporto di zinco negli individui con un’elevata percentuale di grasso corporeo è associato a iperinsulinemia, infiammazione di basso grado e deterioramento del profilo lipidico. Gli ioni zinco possono agire come mimetici dell’insulina negli adipociti, stimolando la lipogenesi e il trasporto del glucosio attraverso la traslocazione del trasportatore del glucosio 4 (GLUT4) sulla membrana plasmatica.

È noto che nei pazienti con PCOS è presente uno stress ossidativo più elevato, che potrebbe peggiorare i sintomi della PCOS. La curcumina, estratta dalla curcuma (Curcuma longa), è un fitochimico biologicamente attivo con proprietà antiossidanti. Gli studi con la curcumina negli animali hanno mostrato risultati promettenti, ma nei pazienti con PCOS la letteratura non è conclusiva e si limita a suggerire che la curcumina può avere effetti benefici nella gestione clinica dei sintomi della PCOS.