Test di soppressione del diazossido P&F (DzST)

Criteri di inclusione:

• Uomini e donne, di età compresa tra 18 e 65 anni
• Indice di massa corporea di 30-45 kg/m2
• In grado di comprendere l'inglese e/o lo spagnolo scritto e parlato
• Iperinsulinemia a digiuno (insulina sierica a digiuno ≥ 13 μU/mL)
• Completamento del protocollo del test di soppressione graduale dell'insulina (GIST) (Gruppo H)
• Consenso informato scritto (in inglese o spagnolo) e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, legge sulla portabilità e responsabilità dell'assicurazione sanitaria) ottenuta dal partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

• Impossibile fornire il consenso informato in inglese o spagnolo
• Perdita di peso documentata ≥ 5% del basale nei 3 mesi precedenti
• Pressione arteriosa anomala (anche durante il trattamento, se prescritto): pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica < 60 mm Hg o > 100 mm Hg
• Frequenza cardiaca a riposo anormale: < 60 o ≥ 110 bpm
• La bradicardia o tachicardia sinusale che è stata analizzata e considerata benigna dal medico personale della recluta può essere consentita a discrezione del PI

• Elettrocardiogramma di screening anormale allo screening GIST (o se in archivio, eseguito entro i 90 giorni precedenti):

  • Ritmo non sinusale
  • Blocchi di conduzione cardiaca
  • Cambiamenti ischemici precedentemente sconosciuti che persistono alla ripetizione dell'ECG:
  • Elevazioni del tratto ST
  • Inversioni dell'onda T in una distribuzione vascolare

• Evidenze di laboratorio di disglicemia nello screening GIST:

  • Emoglobina A1c ≥ 5,7% e/o
  • Glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dl
• Positività qualitativa β-hCG (cioè test di gravidanza) nelle donne in età fertile (sia il giorno dello screening che il primo giorno del DzST, prima di ricevere dosi di diazossido)
• Screening antidroga positivo nelle urine durante lo screening GIST o il primo giorno di DzST, ad eccezione dei farmaci prescritti legalmente e/o della marijuana, a condizione che il partecipante accetti di astenersi dall'uso di marijuana durante il periodo in cui si astiene dall'alcol.

• Anomalie della funzionalità epatica (una delle seguenti) nello screening GIST:

  • Transaminasi (AST o ALT) > 3,0 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina totale > 1,25 volte il limite superiore della norma
  • Questi criteri di esclusione possono essere derogati se l'epatologo personale della recluta approva un'eccezione

• Elettroliti sierici di screening anormali (uno dei seguenti) nello screening GIST:

  • Livelli anomali di sodio, potassio, cloruro o bicarbonato considerati potenzialmente significativi secondo il giudizio clinico del PI.
  • Creatinina equivalente alla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2
• Livello di acido urico superiore al limite superiore della norma
• Donne attualmente in gravidanza, misurate mediante β-hCG sierico e/o urinario allo screening DzST (e alla prima visita di studio DzST)
• Donne che attualmente allattano

• Storia di aver soddisfatto una qualsiasi delle definizioni dell'American Diabetes Association di stato prediabetico o diabete mellito (cioè diabete palese):

  • Emoglobina A1c ≥ 5,7% o rapido aumento dei valori documentati di HbA1c che causa preoccupazione clinica per l'evoluzione della carenza di insulina
  • Glicemia plasmatica ≥ 100 mg/dl dopo 8 ore di digiuno
  • Glicemia plasmatica ≥ 140 mg/dl a 2 ore dopo l'ingestione di un carico di glucosio di 75 g
  • Glicemia plasmatica casuale ≥ 200 mg/dl associata a sintomi iperglicemici tipici, chetoacidosi diabetica o stato iperglicemico-iperosmolare
• Storia di diabete mellito gestazionale negli ultimi 5 anni

• Uso della maggior parte dei farmaci antidiabetici nei 30 giorni precedenti lo screening

  • Esclusi: tiazolidinedioni, sulfoniluree, meglitinidi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), agonisti del recettore del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2), mimetici dell'amilina, acarbosio, insulina
  • La metformina è accettabile a condizione che le reclute soddisfino tutti i criteri di inclusione allo screening

• Patologia pancreatica, incluso ma non limitato a:

  • Neoplasia pancreatica, se non adeguatamente valutata e considerata benigna e non producente ormoni
  • Pancreatite cronica
  • Storia di pancreatite acuta negli ultimi 5 anni
• Malattie cardiovascolari (N.B. l'ipertensione non complicata non è escludente)
• Malattia cardiovascolare aterosclerotica
• Angina stabile o instabile
• Infarto miocardico
• Ictus ischemico o emorragico
• Malattia arteriosa periferica (claudicatio)
• Utilizzo della doppia terapia antipiastrinica
• Storia di intervento coronarico percutaneo
• Anomalie del ritmo cardiaco (non sinusale)
• Insufficienza cardiaca congestizia di qualsiasi corso della New York Heart Association
• Grave cardiopatia valvolare (ad esempio, stenosi aortica)
• Ipertensione polmonare
• Malattia renale cronica, Stadio 3 o superiore (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2), di qualsiasi causa

• Malattia epatica avanzata o grave, inclusi ma non limitati a:

  • Fibrosi epatica avanzata, determinata mediante test non invasivi
  • Cirrosi di qualsiasi eziologia
  • Epatite autoimmune o altra malattia reumatologica che colpisce il fegato
  • Biliopatia (ad es. colangite sclerosante progressiva, colangite biliare primitiva)
  • Carcinoma epatocellulare
  • Disturbi infiltrativi (ad esempio, sarcoidosi, emocromatosi, malattia di Wilson)
  • Gotta
  • Malattia virale cronica (diagnosi N.B. basata solo sull'anamnesi; gli investigatori non testeranno nessuno di questi virus in nessun momento di questo studio)
  • Virus dell'epatite B (HBV), a meno che non sia stato precedentemente eradicato con successo con farmaci antivirali interrotti per almeno 30 giorni prima dello screening
  • Infezione da virus dell'epatite C (HCV), a meno che non sia stata precedentemente eradicata con successo con farmaci antivirali interrotti per almeno 30 giorni prima dello screening
  • Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Disturbo convulsivo attivo (incluso quello controllato con farmaci antiepilettici)

• Malattie psichiatriche che causano compromissione funzionale che:

  • Sono o sono stati scompensati entro 1 anno dallo screening e/o
  • Richiedono l'uso di farmaci antipsicotici antidopaminergici associati a significativo aumento di peso/disfunzione metabolica (ad es. clozapina, olanzapina), inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici o litio
• Sindrome di Cushing (va bene se considerata in remissione dopo il trattamento, a condizione che non siano necessari corticosteroidi esogeni o altri trattamenti in corso)
• Insufficienza surrenalica

• Neoplasia maligna attiva o neoplasia benigna ormonalmente attiva, ad eccezione delle indennità per:

  • Cancro della pelle non melanoma
  • Cancro differenziato della tiroide (solo Stadio I AJCC)
• Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di sovraccarico di volume, anche dovuto a farmaci e/o problemi cardiaci/fegati/renali, come sopra elencato

• Uso di alcuni farmaci attualmente o entro 30 giorni prima dello screening:

  • Farmaci prescritti utilizzati per una qualsiasi delle indicazioni nell'elenco precedente di condizioni escluse, o il loro utilizzo entro 30 giorni prima dello screening, ad eccezione delle autorizzazioni per l'uso di farmaci prescritti per indicazioni diverse dalle diagnosi/scopi esclusivi sopra elencati (ad esempio, farmaci antiepilettici utilizzati per indicazioni diverse dalle convulsioni, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o bloccanti dei recettori dell'angiotensina utilizzati per l'ipertensione non complicata piuttosto che per l'insufficienza cardiaca congestizia, ecc.)
  • Corticosteroidi orali o parenterali (a una dose superiore a prednisone 5 mg al giorno o equivalente) per più di 3 giorni nei 30 giorni precedenti; sono consentite formulazioni topiche e inalatorie

• Anamnesi di alcuni interventi chirurgici per la perdita di peso (bariatrici), tra cui:

  • Bypass gastrico Roux-en-Y
  • Diversione biliopancreatica
  • Procedure restrittive (fascia addominale, gastrectomia a manica) eseguite negli ultimi 6 mesi
• Preoccupazione clinica per abuso di alcol, inclusa storia recente documentata durante lo screening e/o segnalazione dei partecipanti di consumo regolare di più di 2 drink al giorno per i maschi o 1 drink al giorno per le donne.

• Screening antidroga positivo nelle urine, con eccezioni per:

  • Farmaci prescritti legalmente
  • Positività alla marijuana/THC, a condizione che il partecipante accetti di non usarla durante lo stesso periodo in cui si asterrà dall'alcol
• Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 14 giorni dallo screening
• Qualsiasi altra malattia, condizione o valore di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
• Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del medicinale (compresi i sulfamidici) o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore.
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico su qualsiasi terapia farmacologica sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Questa restrizione non si applica ai partecipanti che hanno preso parte ad altri studi condotti dal PI (Dr. Cucinare).