Uno Studio Clinico per Esplorare CT1195E in Pazienti con Neoplasie a Cellule B Recidivate/Refrattarie

Criteri di inclusione:

• Criteri di inclusione per R/R B-NHL：

  1. Partecipazione volontaria allo studio clinico; Comprendo appieno e sono informato su questo studio e firmo il modulo di consenso informato; Disponibilità a seguire e capacità di completare tutte le procedure di studio; 2. Età 18-75 anni (inclusi) 3. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di R/R B-NHL secondo la classificazione WHO delle iperplasie e neoplasie linfoidi, 5a Edizione 2022, inclusi:

  1) Cohorte A1: linfoma a grandi cellule B, incluso linfoma diffuso a grandi cellule B non specificato (DLBCL, NOS), linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL), linfoma a cellule B di alto grado, linfoma a grandi cellule B trasformato da linfoma follicolare (FLBL)/FL di grado 3b, trasformazioni di linfomi B indolenti; 2) Cohorte A2: linfoma mantellare (MCL); 3) Cohorte B: linfoma follicolare grado 1-3a; 4. Requisiti di terapia precedente:

  1. Cohorte A1: Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia sistemica standard, inclusi regimi contenenti farmaci anti-CD20 (eccetto CD20 negativo) e antracicline;
  2. Cohorte A2: Precedente terapia sistemica standard, incluso un agente anti-CD20 (eccetto CD20 negativo), un regime contenente antraciclina o bendamustina e un inibitore di BTK;
  3. Cohorte B: precedentemente ricevuto terapia sistemica standard, incluso regimi contenenti farmaci anti-CD20 (eccetto CD20 negativo); 5. Intolleranza durante l'ultimo trattamento, o necessità di nuovo trattamento dopo l'ultimo trattamento adeguato come valutato dallo sperimentatore; 6. Almeno uno dei seguenti:

  1) Misurato con TC: Lesioni nodali > 1,5 cm nel diametro maggiore o lesioni extranodali > 1,0 cm nel diametro maggiore e misurabili nell'asse minore; 2) Misurato con PET: Frazione di captazione di FDG di 4 o 5; 7. Sopravvivenza stimata > 12 settimane; 8. Punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; 9. I partecipanti devono soddisfare i seguenti risultati dei test (non deve esserci cure di supporto in corso):

  1. Ematologia: ① Piastrine (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L (partecipanti allo studio con coinvolgimento midollare o ematico periferico: PLT ≥ 50 × 10⁹/L), ② Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L (partecipanti allo studio con coinvolgimento midollare o ematico periferico: Hb ≥ 60 g/L);
  2. Clearance della creatinina endogena ≥ 50 mL/min, o creatinina ≤ 1,5 × ULN (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
  3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; Se il linfoma invade il fegato: AST e ALT ≤ 5 × ULN, bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN;
  4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) devono essere ≤ 1,5 × ULN.
  5. Saturazione di ossigeno ≥ 92% in stato di non inalazione di ossigeno;
  6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (valori LVEF vicini al valore di cut-off possono essere arruolati dopo adeguata valutazione del rischio da parte dello sperimentatore); 10. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dello screening e prima di ricevere la terapia di linfodeplezione, essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e affidabile entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento dello studio e assolutamente vietare la donazione di ovuli entro 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione del trattamento dello studio durante lo studio; Un partecipante maschio, se sessualmente attivo con una femmina in età fertile, è disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e affidabile per 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento dello studio. Tutti i partecipanti maschi si astengono assolutamente dalla donazione di spermatozoi per 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione del trattamento dello studio durante lo studio.

• Criteri di inclusione per R/R B-ALL

  1. Partecipazione volontaria allo studio clinico; Comprendo appieno e sono informato su questo studio e firmo il modulo di consenso informato; Disponibilità a seguire e capacità di completare tutte le procedure di studio;
  2. Età 18-75 anni (inclusi);
  3. Diagnosi morfologicamente, immunologicamente o molecularmente confermata di R/R B-ALL (Cohorte C) e 1 dei seguenti criteri è soddisfatto:
  1. Pazienti che non hanno raggiunto la remissione completa dopo chemioterapia con regime di induzione standard o hanno avuto recidiva precoce dopo remissione completa (< 12 mesi) o recidiva tardiva dopo remissione completa (≥ 12 mesi) e non hanno raggiunto la remissione completa dopo un ciclo standard di chemioterapia di induzione e recidivati dopo 2 o più CR o CRi;
  2. Per pazienti Ph+ ALL che non hanno raggiunto la remissione completa dopo aver ricevuto almeno un trattamento con TKI in aggiunta alla chemioterapia di induzione standard, o recidivati dopo remissione completa (coloro che non tollerano il trattamento con TKI o hanno controindicazioni per il trattamento con TKI, o hanno mutazione T315I non sono tenuti a ricevere trattamento con TKI); 4. Cellule leucemiche con espressione positiva di CD19 e/o CD20 nel midollo osseo o sangue periferico; 5. Morfologia cellulare midollare o sangue periferico indica rapporto blasti ≥ 5%; 6. Sopravvivenza stimata > 12 settimane; 7. Punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2; 8. I partecipanti devono soddisfare i seguenti risultati dei test (non deve esserci cure di supporto in corso):
  1. Clearance della creatinina endogena ≥ 50 mL/min, o creatinina ≤ 1,5 × ULN (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; Se coinvolgimento epatobiliare: AST e ALT ≤ 5 × ULN, bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN;
  3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) devono essere ≤ 1,5 × ULN;
  4. Saturazione di ossigeno ≥ 92% in stato di non inalazione di ossigeno;
  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (valori LVEF vicini al valore di cut-off possono essere arruolati dopo adeguata valutazione del rischio da parte dello sperimentatore).

  9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dello screening e prima di ricevere la terapia di linfodeplezione, essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e affidabile per 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento dello studio e assolutamente astenersi dalla donazione di ovuli per 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione del trattamento dello studio durante lo studio; Un partecipante maschio, se sessualmente attivo con una femmina in età fertile, è disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e affidabile per 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento dello studio. Tutti i partecipanti maschi si astengono assolutamente dalla donazione di spermatozoi per 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione del trattamento dello studio durante lo studio.

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione per R/R B-NHL：

  1. Donne in gravidanza o allattamento;
  2. Partecipanti allo studio con storia di malattia neurologica, come epilessia, emorragia intracranica, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, deficit di memoria, compressione midollare, disturbi psichiatrici o qualsiasi malattia che coinvolge il sistema nervoso centrale, o sospetta metastasi del sistema nervoso centrale (SNC);
  3. Presenza di infezione da HIV, sifilide, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV-DNA sopra il limite di rilevamento o positivo), o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV-RNA positivo);
  4. Attuale presenza di qualsiasi infezione attiva non controllata, inclusi ma non limitati a partecipanti allo studio con tubercolosi attiva (come giudicato dallo sperimentatore);
  5. Infezione da EBV attiva a lungo termine nota o sospetta, storia nota di HLH;
  6. Le tossicità causate dal trattamento precedente non si sono riprese a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 5.0) ≤ Grado 1, ad eccezione di alopecia e altri eventi tollerabili come giudicato dallo sperimentatore;
  7. Ricevuto trapianto autologo di cellule staminali entro 12 settimane prima della firma del modulo di consenso informato; Ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali;
  8. Trattamento precedente mirato a CD19 (a meno che il target CD19 o CD20 rimanga positivo);
  9. Terapia antineoplastica, inclusa ma non limitata a terapia citotossica, anticorpi monoclonali o coniugati anticorpali, terapia mirata, radioterapia, terapia epigenetica o terapia farmacologica sperimentale, o uso di un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima dell'infusione cellulare. I partecipanti sono idonei per lo studio indipendentemente dalla data di fine della radioterapia se il campo di radiazione copre ≤ 5% della riserva midollare;
  10. Corticosteroidi sistemici equivalenti a > 15 mg/giorno di prednisone entro 7 giorni prima del consenso informato, ad eccezione di corticosteroidi topici;
  11. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati, vaccini inattivati o vaccini RNA entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
  12. Allergia o intolleranza ai farmaci CLD, tocilizumab, o allergia ai componenti della preparazione per infusione cellulare CT1195E (dimetilsolfossido/DMSO); O precedente storia di altre allergie gravi come shock anafilattico;
  13. Partecipanti allo studio con una delle seguenti condizioni cardiache:
  1. Insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
  2. Infarto miocardico, bypass aorto-coronarico o angina instabile 6 mesi prima dello screening;
  3. Storia di aritmia clinicamente significativa non controllata, come aritmia ventricolare;
  4. Storia di cardiomiopatia non ischemica grave;
  5. Altra malattia cardiaca che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la salute del partecipante allo studio a causa della partecipazione a questo studio clinico; 14. Avere altra malattia polmonare grave che potrebbe mettere in pericolo la vita del partecipante allo studio come giudicato dallo sperimentatore; 15. Avere una seconda neoplasia primaria che richiede trattamento o non in remissione completa entro gli ultimi 2 anni, con l'eccezione di carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo non metastatico trattato con successo, carcinoma in situ non metastatico della prostata, mammella o cervice, carcinoma vescicale non muscolo-invasivo o carcinoma tiroideo e altri tumori di basso grado; 16. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o pianificazione di sottoporsi a chirurgia maggiore durante lo studio o entro 4 settimane dopo la somministrazione del trattamento dello studio (escluse cataratta e altri interventi chirurgici in anestesia locale); 17. Incapacità o indisponibilità del partecipante a conformarsi ai requisiti del protocollo di studio come valutato dallo sperimentatore, o per altri motivi non idonei per partecipare a questo studio clinico.

• Criteri di esclusione per R/R B-ALL：

  1. Donne in gravidanza o allattamento;
  2. Partecipanti allo studio con storia di disturbi neurologici, come epilessia, emorragia intracranica, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, deficit di memoria, compressione midollare, disturbi psichiatrici o qualsiasi malattia che coinvolge il sistema nervoso centrale, o leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC);
  3. Presenza di infezione da HIV, sifilide, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV-DNA sopra il limite di rilevamento o positivo), o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV-RNA positivo);
  4. Attuale presenza di qualsiasi infezione attiva non controllata, inclusi ma non limitati a partecipanti allo studio con tubercolosi attiva (come giudicato dallo sperimentatore);
  5. Infezione da EBV attiva a lungo termine nota o sospetta, storia nota di HLH;
  6. Le tossicità causate dal trattamento precedente non si sono riprese a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) ≤ Grado 1, ad eccezione di alopecia e altri eventi tollerabili come giudicato dallo sperimentatore;
  7. Partecipanti allo studio con lesioni extramidollari solitarie; Partecipanti allo studio con sindromi genetiche associate a stati di insufficienza midollare: come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman, o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare nota.
  8. Partecipanti allo studio che hanno recidivato dopo trattamento con farmaci mirati a CD19 e/o CD20 prima dello screening e che sono giudicati non beneficiari dallo sperimentatore;
  9. Ricevuto trapianto autologo o allogenico di cellule staminali entro 3 mesi prima della firma del modulo di consenso informato; Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 6 settimane;
  10. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva di grado 2-4 entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
  11. Terapia antineoplastica, inclusa ma non limitata a terapia citotossica, anticorpi monoclonali o coniugati anticorpali, terapia mirata, radioterapia, terapia epigenetica o terapia farmacologica sperimentale, o uso di un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima dell'infusione cellulare. I partecipanti sono idonei per lo studio indipendentemente dalla data di fine della radioterapia se il campo di radiazione copre ≤ 5% della riserva midollare;
  12. Corticosteroidi sistemici equivalenti a > 15 mg/giorno di prednisone entro 3 giorni prima dell'infusione cellulare, ad eccezione di corticosteroidi topici;
  13. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati, vaccini inattivati o vaccini RNA entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
  14. Allergia o intolleranza ai farmaci CLD, tocilizumab, o allergia ai componenti della preparazione per infusione cellulare CT1195E (dimetilsolfossido/DMSO); O precedente storia di altre allergie gravi come shock anafilattico;
  15. Partecipanti allo studio con una delle seguenti condizioni cardiache:
  1. Insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
  2. Infarto miocardico, bypass aorto-coronarico o angina instabile 6 mesi prima dello screening;
  3. Storia di aritmia clinicamente significativa non controllata, come aritmia ventricolare;
  4. Storia di cardiomiopatia non ischemica grave;
  5. Altra malattia cardiaca che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la salute del partecipante allo studio a causa della partecipazione a questo studio clinico; 16. Avere altra malattia polmonare grave che potrebbe mettere in pericolo la vita del partecipante allo studio come giudicato dallo sperimentatore; 17. Avere una seconda neoplasia primaria che richiede trattamento o non in remissione completa entro gli ultimi 2 anni, con l'eccezione di carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo non metastatico trattato con successo, carcinoma in situ non metastatico della prostata, mammella o cervice, carcinoma vescicale non muscolo-invasivo o carcinoma tiroideo e altri tumori di basso grado; 18. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o pianificazione di sottoporsi a chirurgia maggiore durante lo studio o entro 4 settimane dopo la somministrazione del trattamento dello studio (escluse cataratta e altri interventi chirurgici in anestesia locale); 19. Dopo trapianto d'organo; 20. Incapacità o indisponibilità del partecipante a conformarsi ai requisiti del protocollo di studio come valutato dallo sperimentatore, o per altri motivi non idonei per partecipare a questo studio clinico.