ACP-211 Monoterapia per il Disturbo Depressivo Maggiore con Risposta Antidepressiva Inadeguata (NORLIGHT)

Criteri di inclusione:

• Uomini o donne di età ≥18 e ≤65 anni allo Screening
• Diagnosi clinica di MDD secondo DSM-5, confermata dal MINI durante lo Screening
• Disponibilità ad astenersi da farmaci o sostanze proibite dallo Screening fino alla fine dello studio. Le benzodiazepine, gli ipnotici non benzodiazepinici e la benztropina sono vietati da 12 ore prima fino a 24 ore dopo ogni somministrazione del farmaco in studio.
• Disposizione ad astenersi dall'alcol nelle 24 ore prima e dopo la somministrazione del farmaco in studio

• Se di sesso femminile, la partecipante deve:

  • Essere non in età fertile (definita come almeno 6 mesi dopo sterilizzazione chirurgica o almeno 1 anno dopo la menopausa), OPPURE
  • Avere un partner maschile vasectomizzato, OPPURE

  • A partire da almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino a 28 giorni dopo l'ultima dose, utilizzare una combinazione di due metodi contraccettivi non ormonali, come:

    • Un IUD e un metodo barriera (es. preservativo, diaframma) più spermicida,
    • Oppure un metodo barriera con il partner maschile che utilizza il preservativo.
• Le donne devono avere un test di gravidanza sierologico hCG negativo allo Screening e un test di gravidanza urinario negativo al Baseline.

• Se di sesso maschile, il partecipante deve:

  • Utilizzare il preservativo (anche se vasectomizzato) dallo Screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose.
  • Acconsentire a non donare spermatozoi per tutta la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose.

• Risposta inadeguata a ≥2 antidepressivi (esclusi gli IMAO) con ≥1 risposta inadeguata a un antidepressivo confermata nell'episodio depressivo attuale

  • Include pazienti che hanno avuto una risposta parziale agli antidepressivi e quelli che hanno una risposta minima o nulla
  • Il MGH ATRQ sarà utilizzato per valutare la risposta alla terapia antidepressiva durante l'episodio attuale
  • La storia farmacologica precedente sarà utilizzata per determinare la risposta alla terapia antidepressiva negli episodi precedenti
• Trattato durante l'episodio depressivo maggiore attuale con qualsiasi antidepressivo approvato dalle autorità regolatorie a una dose minimamente efficace o superiore per ≥8 settimane con la stessa dose stabile per ≥4 settimane prima della valutazione MGH ATRQ allo Screening
• Livello ematico rilevabile di un SSRI/SNRI/AP di potenziamento prescritto durante lo Screening
• Se clinicamente appropriato, disponibilità a interrompere gli antidepressivi e i farmaci di potenziamento ≥5 emivite prima del Baseline. Nessun antidepressivo o farmaco di potenziamento è consentito in qualsiasi momento entro 14 giorni prima del Baseline.
• Punteggio totale MADRS ≥28 allo Screening e al Baseline
• Punteggio CGI-S ≥4 (moderatamente malato o peggio) per la depressione allo Screening e al Baseline
• Punteggio QIDS-SR16 ≥16 allo Screening e al Baseline

• In tutti i giorni di somministrazione, i partecipanti devono:

  • Rimanere presso il sito clinico per almeno 4 ore dopo la dose.
  • Essere accompagnati alla dimissione.
  • Non guidare o utilizzare macchinari pesanti per 24 ore dopo la dose.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di disturbo borderline, antisociale, paranoide, schizoide, schizotipico o istrionico di personalità e disturbo depressivo persistente
• Disturbi da uso di sostanze negli ultimi 6 mesi prima dello Screening (esclusi caffeina o nicotina)
• Evidenza di delirium o condizioni mediche instabili (es. neurologiche, cardiovascolari, oncologiche)

• Suicidarietà allo Screening o al Baseline definita come:

  • "Sì" alle domande 4 o 5 del C-SSRS (attuali o negli ultimi 6 mesi); OPPURE
  • Tentato suicidio entro 1 anno prima della Visita 1 (Screening); OPPURE
  • Attivamente suicida secondo il giudizio dello Sperimentatore
• Storia di schizofrenia, disturbi psicotici, MDD con caratteristiche psicotiche, disturbo bipolare I o II
• In trattamento o necessità di trattamento per PTSD, disturbo acuto da stress, disturbo di panico o DOC
• Storia di sindrome neurolettica maligna o sindrome serotoninergica
• Storia di epilessia (tranne singola convulsione febbrile nell'infanzia)
• Storia di non-risposta alla terapia antidepressiva durante la fase di induzione, inclusi ketamina e/o esketamina o altri antidepressivi orali (≥2 ma ≤5 diversi farmaci antidepressivi)
• Allergia o sensibilità alla ketamina o esketamina
• Storia di infarto miocardico, angina instabile, sindrome coronarica acuta o accidente cerebrovascolare
• Storia di ipertensione non controllata o crisi ipertensiva, insufficienza cardiaca congestizia > Classe II NYHA, angina pectoris di Grado II o maggiore (secondo la Scala di Gradazione dell'Angina della Società Cardiovascolare Canadese), tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta, sincope da aritmia, defibrillatore cardiaco impiantabile o ipotensione sintomatica grave
• Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa
• Fibrillazione atriale a meno che non adeguatamente anticoagulato
• Storia di test positivo per virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o HIV

• Uno o più valori di test di laboratorio clinico allo Screening al di fuori dei limiti specificati di seguito:

  • Emoglobina <12 g/dL (uomini) o <11 g/dL (donne)
  • AST o ALT >2× ULN
  • Bilirubina totale >25.7 µmol/L (1.5 mg/dL), a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert
  • Creatinina sierica >2× ULN
  • Creatina chinasi >1000 U/L
• Insufficienza renale grave allo Screening (eGFR di 30 mL/min)
• Storia di infezioni ricorrenti delle vie urinarie, neoplasia delle vie urinarie o ipertrofia benigna e ritenzione urinaria
• Ipotiroidismo allo Screening (a meno che il TSH sia anormale e il T4 libero di riflesso sia normale)
• Diabete instabile o HbA1c >8% allo Screening
• Risultati ECG anormali allo Screening o al Baseline
• Frequenza cardiaca <50 battiti al minuto, non spiegata da esercizio regolare o farmaci
• BMI <18.5 o >35 kg/m² allo Screening o perdita di peso involontaria (cioè ≥7%) negli ultimi 6 mesi
• Test delle urine positivo per droghe illecite o cannabis allo Screening o risultato positivo del test dipstick delle urine al Baseline
• Ricevuto terapia elettroconvulsiva (almeno 7 trattamenti), stimolazione magnetica transcranica, stimolazione del nervo vago o stimolazione cerebrale profonda nell'episodio depressivo attuale
• Ricevuto psicoterapia di nuova insorgenza o avuto un cambiamento nell'intensità della psicoterapia entro 8 settimane prima dello Screening
• Partecipato a uno studio non interventistico o a una sperimentazione clinica entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, dal Baseline
• Dipendente o familiare di un dipendente di Acadia Pharmaceuticals Inc.
• Giudicato inappropriato per lo studio, incluso se il partecipante è un pericolo per sé o per gli altri (es. occupazioni nei trasporti di massa o nell'utilizzo di macchinari pesanti)

Si applicano ulteriori criteri di inclusione/esclusione. I partecipanti saranno valutati allo Screening per garantire che tutti i criteri per la partecipazione allo studio siano soddisfatti.