難治性多発性骨髄腫におけるカーフィルゾミブ耐性を逆転させる標的戦略としてのカボザンチニブ

包含基準:

1. -以前に症候性多発性骨髄腫（MM）と診断され、次のIMWG基準の3つすべてを備えているが、注記がある場合を除く：

   • クローン骨髄形質細胞 ≥ 10%
   • 血清または尿中のモノクローナルタンパク質

   • -根底にある形質細胞増殖性疾患に起因する可能性のある末端器官の損傷の証拠（次のいずれかを含む）

     • 高カルシウム血症 (補正カルシウム > 2.75 mmol/L または 11.5 mg/dL);また
     • -骨髄腫に起因する腎不全（血清クレアチニン> 1.9 mg / dL）;また
     • 貧血;正色素性、ヘモグロビン値が正常下限より ≥2 g/dL 低い正球性、またはヘモグロビンまたは
     • 骨溶解性病変、重度の骨減少症または病的骨折。
   • 生検で証明された形質細胞腫と、血清または尿のモノクローナルタンパク質のいずれかを有する患者も、10%以上のクローン性骨髄形質細胞増加がない場合、多発性骨髄腫の診断基準を満たしていると見なされます。
   • 骨髄形質細胞が 60% 以上または無血清軽鎖比が 100 以上の患者も、多発性骨髄腫の診断基準を満たしていると見なされます。

2. 患者は、以下の少なくとも 1 つを伴う、測定可能な疾患を持っている必要があります。

   • -IgG、IgA、またはIgM疾患の血清モノクローナルタンパク質レベル≥0.5 g/dL
   • Mタンパク質または総血清IgD≧0.5 g/dLでIgD疾患
   • 24時間で200mg以上の尿中Mタンパク排泄
   • 関与する遊離軽鎖レベルが10mg/dL以上で、遊離軽鎖比が異常
3. -患者は、疾患の進行が記録されている[導入+ HD化学療法および自家幹細胞移植（SCT）+維持療法を構成する進行がない場合は 1 行]
4. 患者は、最後の治療法としての単剤、またはカーフィルゾミブとデキサメタゾンの併用、カーフィルゾミブとレブリミドとデキサメタゾンの併用、カーフィルゾミブとポマリドマイドとデキサメタゾンの併用、またはカーフィルゾミブとシクロホスファミドとデキサメタゾンの併用のいずれかで失敗している必要があります。 患者は、記述されたレジメンとの関連で、カーフィルゾミブに対して非常に良好な耐性があり、以前の毒性がグレード 1 以上に解消され、27 mg/m² 未満への減量が必要なカーフィルゾミブによる毒性がない必要があります。

5. 患者は、カーフィルゾミブ療法後に再発した疾患に罹患している必要があり、進行性疾患は、以​​下のいずれか 1 つ以上の最低応答値から 25% の増加として定義されます。

   • 血清M成分（絶対増加は≥0.5 g/dLでなければなりません）および/または
   • 尿中M成分（絶対増加は200mg/24時間以上でなければならない）および/または
   • 測定可能な血清および尿中の M タンパク質レベルのない患者のみ: 関与する FLC レベルと関与しない FLC レベルの差 (絶対増加) は >10 mg/dL でなければなりません
   • 新しい骨病変または軟部組織形質細胞腫の明確な発生、または既存の骨病変または軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加
   • 形質細胞増殖性疾患のみに起因する高カルシウム血症 (補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL) の発症

   疾患が再発した患者は、上で定義したように、いずれの治療も行わずに進行が認められ、進行が認められる 60 日以上前に治療を完了した患者と見なされます。 再発性および難治性疾患の患者は、上記で定義したように、治療の最終段階にある間に進行した患者、または最新の治療を終了してから 60 日以内に進行した患者と見なされます。

6. 患者は、次の期間内に MM に向けられた最新の薬物療法を完了している必要があります。

   • -カボザンチニブを開始する少なくとも3週間前の化学療法、生物学的療法、免疫療法、モノクローナル抗体、または治験療法
   • カボザンチニブを開始する少なくとも 3 週間前のコルチコステロイド、ただし 4 mg/日以下のデキサメタゾン相当の用量を除く
   • ニトロソウレア、窒素マスタード、マイトマイシン C カボザンチニブ開始の少なくとも 6 週間前
   • -カボザンチニブ開始の少なくとも12週間前の自家SCTまたはキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法
   • -カボザンチニブを開始する少なくとも24週間前の同種SCTまたはCAR T細胞、およびこれらの患者は、中等度から重度の活動性の急性または慢性の移植片対宿主病を患っていてはなりません
7. -患者は19歳以上でなければなりません（NE州）
8. -Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータスが 0、1、または 2 Karnofsky ≥60%

9. 患者は、以下によって定義されるように、十分な骨髄の蓄えの証拠を持っていなければなりません:

   • 治療開始から1週間以内の成長因子を含まないANC≧1,000細胞/mm3
   • 治療開始から1週間以内の成長因子を含まない総WBC≧2,000細胞/mm3
   • -治療開始から2週間以内の赤血球輸血なしのヘモグロビン≥8 g / dL
   • 骨髄形質細胞症の患者では、血小板数が 100,000 個/mm3 以上

10. 患者は、以下で定義されるように、適切な肝機能の証拠を持っている必要があります。

    • -総ビリルビンが施設の正常値の上限の1.5倍以下
    • -ASTおよびALTの合計が施設の正常値の上限の2.5倍以下

11. 患者は、以下によって定義されるように、適切な腎機能の証拠を持っている必要があります。

    • -施設の正常範囲内の血清クレアチニン、またはクレアチニンが上昇している場合
    • クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥30 mL/分、24 時間の採尿で測定、または Cockcroft and Gault 式で推定

    排泄量が 3.5 g/日を超える尿タンパク（それ以外は尿タンパク関連 M タンパクとは無関係）を有する患者は、ネフローゼ範囲のタンパク尿症を発症したとみなされ、試験から除外されます。

12. 患者は、以下で定義されるように、適切な心機能の証拠を持っている必要があります。

    • -NYHAクラスII、III、またはIVのうっ血性心不全の欠如
    • -管理されていない狭心症または高血圧として定義される高血圧の欠如 研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧> 150 mm Hgまたは拡張期血圧> 100 mm Hg

    • 過去 6 か月間に次の項目がなかった:

      • 心筋梗塞;
      • 不安定狭心症;
      • NCI CTCAE、バージョン 4.0 に従ってグレード 3 または 4 として定義された臨床的に重要な心不整脈
      • 脳卒中（一過性脳虚血発作、またはその他の虚血性イベントを含む）;
      • -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント（注：静脈フィルター（例、大静脈フィルター）を使用している被験者は、この研究の対象外です）
    • 先天性QT延長症候群の病歴がない

13. 放射線療法 (RT) を受けた患者は、以下の例外を除き、カボザンチニブによる治療を開始する少なくとも 4 週間前にこれを完了している必要があります。

    • カボザンチニブ開始前 2 週間以内に病的骨折の骨治癒を促進するための局所 RT
    • -カボザンチニブを開始する前の2週間以内に鎮痛剤に抵抗性の骨折後の痛みに対する局所RT

14. -カボザンチニブによる治療を開始する前の4週間以内に最近の大手術を受けた患者。ただし、次の例外があります。

    • -椎骨形成術および/または後弯形成術は、カボザンチニブを開始する前の1週間以内に行われている必要があります
    • カボザンチニブを開始する前の 2 週間以内に実施され、患者が完全に回復している限り、ヘルニア修復など、患者の MM の診断とは関係のない計画された待機的手術は、主治医の裁量で許可される場合があります。
15. 患者選択基準を満たし、併用抗レトロウイルス療法を受けておらず、CD4+絶対数が400細胞/mm3以上である許容可能な臓器機能を有するHIV陽性患者は適格となる(併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性患者は不適格となる)。
16. -性的に活発な被験者（男性と女性）は、研究の過程で、経口であっても、研究薬の最後の投与後4か月間、医学的に認められたバリア避妊法（男性または女性のコンドームなど）を使用することに同意する必要があります。避妊薬も使用されます。 -生殖能力のあるすべての被験者は、バリア法と避妊の2番目の方法の両方を使用することに同意する必要があります 研究中および研究薬の最後の投与後4か月間
17. 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性患者は、閉経後、2年以上月経がない、外科的に不妊手術を受けている、または妊娠を防ぐために2つの適切なバリア避妊法を使用する意思がある、または研究全体を通して異性愛活動を控えることに同意する必要があります。 出産の可能性のある女性患者は、カボザンチニブまたはカーフィルゾミブの初回投与前に、血清（bHCG）または尿妊娠が陰性でなければなりません。
18. -同意は、被験者が将来の医療を害することなくいつでも撤回できることを理解した上で、自発的な書面によるインフォームドコンセントを理解し、喜んで提供できる。

除外基準:

1. -MMに対する活性が既知または疑われる治験薬を同時に投与されている患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象がグレード0または1に回復していない患者。
2. -MMとCNSの関与を知っている患者
3. -MUC20またはc-Metに対するモノクローナル抗体、またはc-Metの低分子阻害剤を含む、MUC20 / c-Met軸を標的とする別の薬剤で以前に治療された患者。
4. -カボザンチニブと類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既知の病歴を持つ患者。
5. 強力な CYP3A4 阻害剤（フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど）による慢性的な併用治療は、カボザンチニブ濃度を著しく低下させる可能性があるため、避けるべきです。 患者が強力な CYP3A4 阻害剤を服用している場合は、試験への登録前に、CYP3A4 阻害剤を含まないか最小限の代替薬を探す必要があります。
6. -制御されていない、または進行中/活動的な感染症、または次の病歴を持つ患者：最近の出血または喀血の病歴;医学的介入を必要とする裂開または創傷治癒の合併症; -治療の初回投与から7日以内の降圧療法で制御できない重度の高血圧（収縮期150 mm以上または拡張期100 mm以上）。
7. 妊娠中または授乳中の女性
8. 非分泌性 MM、活動性形質細胞性白血病、CD138+ 形質細胞で構成される末梢 WBC の 20%、または 2 x 109/L の絶対形質細胞数、既知のアミロイドーシス、または既知の POEMS 症候群のいずれかと定義される患者
9. -カボザンチニブによる治療の開始前に血漿交換および交換が2週間以内に必要な患者
10. -既知の中等度または重度の肝障害、活動性A型、B型、および/またはC型肝炎の患者
11. -非黒色腫皮膚がんおよび子宮頸部の上皮内がん以外の「現在活動中の」二次悪性腫瘍の患者。 患者は、以前の悪性腫瘍の治療を完了し、5 年以上前の悪性腫瘍がなく、再発のリスクが 30% 未満であると医師によって見なされている場合、「現在進行中の」悪性腫瘍を有するとは見なされません。 また、皮膚の基底細胞がん、膀胱表在がん、前立腺がんの現在の PSA 値が
12. -カーフィルゾミブまたはカボザンチニブまたは賦形剤に対するアレルギー
13. -医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態、精神疾患/社会的状況を含む制御されていない併発疾患 患者情報を理解する、インフォームドコンセントを与える、研究プロトコルを遵守する、または研究を完了する、または治験責任医師の判断により、患者が治験参加に不適切となる場合。

14. 被験者は以下のいずれかを経験しています:

    • -研究治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な消化管出血;

    • 消化管障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

      • 消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞
      • -腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、無作為化前6か月以内の腹腔内膿瘍、
    • -研究治療の最初の投与前3か月以内の小さじ0.5杯（2.5 ml）以上の赤血球の喀血;
    • -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候。
15. 被験者は、キャビテーション性肺病変のX線写真の証拠を持っています。
16. 被験者は、腫瘍が主要な血管に浸潤または包囲しています。
17. カボザンチニブの初回投与前 28 日以内に、消化管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、または気管内または気管支内腫瘍の証拠がある患者。

18. -試験治療の初回投与前1か月以内にQTcF> 500ミリ秒：

    -適格性を判断するには、3回のECGを実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が ≤ 500 ミリ秒である場合、被験者はこの点で適格性を満たしています。

19. そのままの錠剤を飲み込めない
20. -被験者は、試験治療の最初の投与前7日以内に、PT / INRまたはPTTテスト≧1.3 x検査室ULNを持っています;
21. 経口抗凝固薬（ワルファリン、直接トロンビンおよび第Xa因子阻害薬など）または血小板阻害薬（クロピドグレルなど）による治療用量での併用抗凝固療法;
22. カーフィルゾミブ関連の後方可逆性脳症症候群 (PRES) および血栓性微小血管症 (TMA) を患っている被験者は、カーフィルゾミブでチャレンジすべきではありません。