Kabozantynib jako ukierunkowana strategia odwracania oporności na karfilzomib w opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniej zdiagnozowany objawowy szpiczak mnogi (MM), spełniający wszystkie 3 z poniższych kryteriów IMWG, z wyjątkiem wskazanych przypadków:

   • Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥ 10%
   • Białko monoklonalne w surowicy lub moczu

   • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych (w tym jedno z poniższych)

     • Hiperkalcemia (skorygowane stężenie wapnia > 2,75 mmol/l lub 11,5 mg/dl); LUB
     • niewydolność nerek związana ze szpiczakiem (stężenie kreatyniny w surowicy >1,9 mg/dl); LUB
     • Niedokrwistość; normochromowy, normocytarny z wartością hemoglobiny ≥2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobiny lub
     • Zmiany lityczne kości, ciężka osteopenia lub patologiczne złamania.
   • Uznaje się również, że pacjenci z plazmocytomą potwierdzoną w biopsji i białkiem monoklonalnym w surowicy lub w moczu spełniają kryteria diagnostyczne szpiczaka mnogiego przy braku klonalnej plazmocytozy szpiku ≥ 10%.
   • Uznaje się również, że pacjent, u którego komórki plazmatyczne szpiku kostnego wynoszą ≥ 60% lub stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ≥ 100, spełnia kryteria diagnostyczne szpiczaka mnogiego.

2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, z co najmniej jednym z poniższych:

   • Poziom białka monoklonalnego w surowicy ≥0,5 g/dl dla choroby IgG, IgA lub IgM
   • Białko M lub całkowite IgD w surowicy ≥0,5 g/dl dla choroby IgD
   • Wydalanie białka M z moczem ≥200 mg w ciągu 24 godzin
   • Zajęty poziom wolnych łańcuchów lekkich ≥10 mg/dl, z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich
3. Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej 1, ale nie więcej niż 4 linie leczenia swojej choroby, z liniami leczenia oddzielonymi obecnością udokumentowanej progresji choroby [indukcja + chemioterapia HD i autologiczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) + leczenie podtrzymujące stanowi 1 linia, pod warunkiem braku progresji]
4. Pacjenci musieli wcześniej nieskutecznie stosować karfilzomib w monoterapii jako ostatnią formę terapii lub karfilzomib w skojarzeniu z deksametazonem, karfilzomib w skojarzeniu z revlimidem i deksametazonem, karfilzomib w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem lub karfilzomib w skojarzeniu z cyklofosfamidem i deksametazonem. Pacjenci musieli wykazywać bardzo dobrą tolerancję na karfilzomib w kontekście opisanych schematów leczenia, z uprzednią toksycznością ustępującą do stopnia 1. lub wyższego oraz brakiem toksyczności związanej z karfilzomibem, która wymagałaby zmniejszenia dawki do mniej niż 27 mg/m2 pc.

5. U pacjentów musi wystąpić nawrót choroby po leczeniu karfilzomibem, przy czym postępującą chorobę definiuje się jako wzrost o 25% w stosunku do najniższej wartości odpowiedzi w jednym lub więcej z następujących kryteriów:

   • Składnik M surowicy (bezwzględny wzrost musi wynosić ≥0,5 g/dl) i/lub
   • Składnik M moczu (bezwzględny wzrost musi wynosić ≥200 mg/24 godziny) i/lub
   • Tylko u pacjentów bez mierzalnego poziomu białka M w surowicy i moczu: różnica między zaangażowanym i niezwiązanym poziomem FLC (bezwzględny wzrost) musi wynosić >10 mg/dl
   • Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytomy tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytomów tkanek miękkich
   • Rozwój hiperkalcemii (skorygowany poziom wapnia w surowicy >11,5 mg/dl), który można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych

   Za pacjentów z nawrotem choroby uważa się pacjentów, u których nastąpiła progresja, jak zdefiniowano powyżej, niezależnie od jakiejkolwiek terapii i którzy ukończyli terapię ponad 60 dni przed wykryciem progresji. Za pacjentów z nawracającą i oporną na leczenie chorobą uważa się tych, u których nastąpiła progresja, jak zdefiniowano powyżej, podczas ostatniej linii leczenia lub u których wystąpiła progresja w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniej terapii.

6. Pacjenci muszą ukończyć ostatnią terapię lekową skierowaną na MM w następujących ramach czasowych:

   • Chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, przeciwciała monoklonalne lub terapia eksperymentalna co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem kabozantynibu
   • Kortykosteroidy co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem kabozantynibu, z wyjątkiem dawki równoważnej deksametazonowi ≤4 mg/dobę
   • Nitrozomoczniki, iperyty azotowe, mitomycyna C co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem kabozantynibu
   • Terapia autologiczną SCT lub chimerowym receptorem antygenu (CAR) limfocytami T co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem
   • Allogeniczne limfocyty SCT lub CAR co najmniej 24 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a u tych pacjentów nie może również występować umiarkowana do ciężkiej aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej 19 lat (stan NE)
8. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 lub 2 Karnofsky ≥60%

9. Pacjenci muszą posiadać dowody na odpowiednie rezerwy szpiku kostnego, zgodnie z następującymi kryteriami:

   • ANC ≥1000 komórek/mm3 bez czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
   • Całkowita WBC ≥2000 komórek/mm3 bez czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
   • Hemoglobina ≥8 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia
   • Liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3 u pacjentów z plazmocytozą szpiku kostnego

10. Pacjenci muszą mieć dowody na odpowiednią czynność wątroby, zgodnie z następującymi kryteriami:

    • Całkowita bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy instytucjonalnych wartości prawidłowych
    • Suma AST i ALT ≤2,5-krotność górnej granicy instytucjonalnych wartości prawidłowych

11. Pacjenci muszą mieć dowody na prawidłową czynność nerek, zgodnie z następującymi kryteriami:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy obowiązującej w danej placówce LUB jeśli stężenie kreatyniny jest podwyższone
    • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min, mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta

    U każdego pacjenta z białkiem w moczu (inaczej niepowiązanym z białkiem M związanym ze szpiczakiem w moczu) z wydalaniem > 3,5 g/dobę zostanie uznany za rozwinięty białkomocz w zakresie nerczycowym i zostanie on wyłączony z badania.

12. Pacjenci muszą mieć dowody na odpowiednią czynność serca, zgodnie z następującymi kryteriami:

    • Brak zastoinowej niewydolności serca klasy NYHA II, III lub IV
    • Brak niekontrolowanej dławicy piersiowej lub nadciśnienia tętniczego zdefiniowany jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku

    • Nieobecność w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

      • zawał mięśnia sercowego;
      • niestabilna dusznica bolesna;
      • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca określone jako stopień 3 lub 4 według NCI CTCAE, wersja 4.0
      • udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny lub inne zdarzenie niedokrwienne);
      • incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtrem do żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)
    • Brak historii wrodzonego zespołu wydłużonego QT

13. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię (RT), muszą ją ukończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii kabozantynibem, z następującymi wyjątkami:

    • Miejscowa RT w celu przyspieszenia gojenia kości patologicznego złamania w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem kabozantynibu
    • Miejscowa RT w przypadku bólu po złamaniu opornego na leki przeciwbólowe w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem

14. Pacjenci, którzy niedawno przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, z następującymi wyjątkami:

    • Wertebroplastyka i/lub kifoplastyka musi być przeprowadzona w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem kabozantynibu
    • Planowa planowa operacja niezwiązana z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego u pacjenta, taka jak naprawa przepukliny, może być dozwolona według uznania głównego badacza, o ile została przeprowadzona w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a pacjenci w pełni wyzdrowiali.
15. Pacjenci seropozytywni HIV z akceptowalną czynnością narządów, którzy spełniają kryteria selekcji pacjentów i którzy nie są poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej oraz których bezwzględna liczba CD4+ wynosi ≥400 komórek na mm3, będą się kwalifikować (pacjenci HIV-dodatni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie będą się kwalifikować)
16. Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody kontroli urodzeń w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
17. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować przez ≥2 lata, wysterylizowane chirurgicznie lub chętne do stosowania dwóch odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji, aby zapobiec ciąży, lub muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej podczas całego badania. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w surowicy (bHCG) lub moczu przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu lub karfilzomibu.
18. Rozumieją i są w stanie dobrowolnie wyrazić świadomą zgodę na piśmie, pamiętając, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla jego przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący jednocześnie jakikolwiek badany lek o znanej lub podejrzewanej aktywności przeciwko szpiczakowi mnogiemu lub ci, u których działania niepożądane spowodowane lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej nie powróciły do ​​stopnia 0 lub 1.
2. Pacjenci, u których rozpoznano zajęcie OUN w przebiegu MM
3. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni innym środkiem działającym na oś MUC20/c-Met, w tym przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko MUC20 lub c-Met albo drobnocząsteczkowymi inhibitorami c-Met.
4. Pacjenci ze znaną historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu.
5. Należy unikać przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca), ponieważ może to znacznie zmniejszyć stężenie kabozantynibu. Jeśli pacjenci przyjmują jakiekolwiek silne inhibitory CYP3A4, przed włączeniem do badania należy poszukać alternatywnych leków bez lub z minimalnymi inhibitorami CYP3A4.
6. Niekontrolowana lub trwająca/aktywna infekcja lub pacjenci z następującą historią: niedawno przebyty krwotok lub krwioplucie; rozejście się lub powikłania gojenia się rany wymagające interwencji medycznej; ciężkiego nadciśnienia tętniczego, którego nie można kontrolować (ciśnienie krwi > 150 skurczowe lub > 100 mm rozkurczowe) za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki leku.
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
8. Pacjenci z niewydzielniczym szpiczakiem mnogim, aktywną białaczką plazmocytową, definiowaną jako posiadanie 20% leukocytów obwodowych składających się z komórek plazmatycznych CD138+ lub bezwzględna liczba komórek plazmatycznych 2 x 109/l, znana amyloidoza lub znany zespół POEMS
9. Pacjenci, którzy wymagali plazmaferezy i wymiany na mniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem
10. Pacjenci ze stwierdzonymi umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu A, B i (lub) C
11. Pacjenci z „obecnie czynnym” drugim nowotworem złośliwym, innym niż nieczerniakowy rak skóry i rak in situ szyjki macicy. Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego, są wolni od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez ponad 5 lat, a ich lekarz uzna, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%. Również pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem gruczołu krokowego z aktualnym stężeniem PSA
12. Alergia na karfilzomib lub kabozantynib lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym schorzenia medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania lub, w w ocenie Głównego Badacza, uczyniłaby pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu.

14. Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

    • klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;

    • Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

      • Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
      • przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją,
    • krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
    • wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach;
16. osobnik ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne;
17. pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu;

18. QTcF > 500 ms w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką badanego leku:

    - Aby określić uprawnienia, należy wykonać trzy EKG. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacji w tym zakresie.

19. Niemożność połknięcia nienaruszonych tabletek
20. u pacjenta wynik testu PT/INR lub PTT ≥ 1,3 x laboratoryjnej GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
21. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel);
22. Pacjenci z zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) związanym ze stosowaniem karfilzomibu i mikroangiopatią zakrzepową (TMA) nie powinni być prowokowani karfilzomibem.