Cabozantinib som en målrettet strategi til at vende carfilzomib-resistens ved refraktært myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Tidligere diagnosticeret symptomatisk myelomatose (MM) med alle 3 af følgende IMWG-kriterier, undtagen som nævnt:

   • Klonale knoglemarvsplasmaceller ≥ 10 %
   • Et monoklonalt protein i enten serum eller urin

   • Bevis på end-organ skader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelle proliferative lidelse (for at inkludere en af ​​følgende)

     • Hypercalcæmi (korrigeret calcium > 2,75 mmol/L eller 11,5 mg/dL); ELLER
     • Nyreinsufficiens, der kan tilskrives myelom (serumkreatinin >1,9 mg/dL); ELLER
     • anæmi; normokrom, normocytisk med en hæmoglobinværdi ≥2 g/dL under den nedre normalgrænse, eller en hæmoglobin- eller
     • Knoglelytiske læsioner, svær osteopeni eller patologiske frakturer.
   • Patienter med et biopsi-bevist plasmacytom og enten et serum- eller urinmonoklonalt protein vil også blive anset for at have opfyldt de diagnostiske kriterier for myelomatose i fravær af klonal marv plasmacytose på ≥ 10 %.
   • Patient med knoglemarvsplasmaceller på ≥ 60 % eller serumfri letkædeforhold på ≥ 100 vil også blive anset for at have opfyldt de diagnostiske kriterier for myelomatose.

2. Patienter skal have målbar sygdom med mindst én af følgende:

   • Serum monoklonalt proteinniveau ≥0,5 g/dL for IgG, IgA eller IgM sygdom
   • M-protein eller total serum IgD ≥0,5 g/dL for IgD sygdom
   • M-proteinudskillelse i urin på ≥200 mg over en 24-timers periode
   • Involveret fri let kæde niveau ≥10 mg/dL, med et unormalt fri let kæde forhold
3. Patienter skal have haft mindst 1, men ikke mere end 4 tidligere behandlingslinjer for deres sygdom, med behandlingslinjer adskilt af tilstedeværelsen af ​​dokumenteret sygdomsprogression [induktion + HD-kemoterapi og autolog stamcelletransplantation (SCT) + vedligeholdelsesterapi udgør 1 linje, forudsat ingen progression]
4. Patienter skal have svigtet carfilzomib enten som et enkelt middel som sidste behandlingsform eller carfilzomib i kombination med dexamethason, carfilzomib i kombination med revlimid og dexamethason, carfilzomib i kombination med pomalidomid og dexamethason eller carfilzomib i kombination med cyclophosphamid og dexamethason. Patienterne skal have haft en meget god tolerance over for carfilzomib i forbindelse med beskrevne regimer, med løst tidligere toksicitet til grad 1 eller bedre, og ingen toksicitet på grund af carfilzomib, der krævede dosisreduktioner til mindre end 27 mg/m².

5. Patienter skal have sygdom, der er vendt tilbage efter carfilzomib-behandling, hvor progressiv sygdom defineres som en stigning på 25 % fra den laveste responsværdi i et eller flere af følgende:

   • Serum M-komponent (den absolutte stigning skal være ≥0,5 g/dL) og/eller
   • Urin M-komponent (den absolutte stigning skal være ≥200 mg/24 timer) og/eller
   • Kun hos patienter uden et målbart M-proteinniveau i serum og urin: forskellen mellem involverede og ikke-involverede FLC-niveauer (absolut stigning) skal være >10 mg/dL
   • Konkret udvikling af nye knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer eller klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer
   • Udvikling af hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium >11,5 mg/dL), som udelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse

   Patienter med recidiverende sygdom vil blive betragtet som dem, der har haft progression, som defineret ovenfor, uden for enhver behandling, og som afsluttede deres behandling mere end 60 dage før fundet af progression. Patienter med recidiverende og refraktær sygdom vil blive betragtet som dem, der har haft progression som defineret ovenfor, mens de stadig var i deres sidste behandlingslinje, eller som udviklede sig inden for 60 dage efter at have afsluttet deres seneste behandling.

6. Patienter skal have afsluttet deres seneste lægemiddelbehandling rettet mod MM inden for følgende tidsrammer:

   • Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, monoklonalt antistof eller en forsøgsbehandling mindst 3 uger før start af cabozantinib
   • Kortikosteroider mindst 3 uger før start med cabozantinib, bortset fra en dosis svarende til dexamethason på ≤4 mg/dag
   • Nitrosourea, kvælstofsennep, mitomycin C mindst 6 uger før start af cabozantinib
   • Autolog SCT eller kimærisk antigenreceptor (CAR) T-cellebehandling mindst 12 uger før start af cabozantinib
   • Allogen SCT eller CAR T-celle mindst 24 uger før start af cabozantinib, og disse patienter må heller ikke have moderat til svær aktiv akut eller kronisk graft versus host sygdom
7. Patienter skal være 19 år eller ældre (stat NE)
8. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0, 1 eller 2 Karnofsky ≥60 %

9. Patienter skal have bevis for tilstrækkelige knoglemarvsreserver, som defineret af følgende:

   • ANC ≥1.000 celler/mm3 uden vækstfaktorer inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen
   • Total WBC ≥2.000 celler/mm3 uden vækstfaktorer inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen
   • Hæmoglobin ≥8 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer inden for 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen
   • Blodpladetal på ≥100.000 celler/mm3 for patienter, der har knoglemarvsplasmacytose af

10. Patienter skal have bevis for tilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved følgende:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for de institutionelle normalværdier
    • Total AST og ALT ≤2,5 gange den øvre grænse for de institutionelle normalværdier

11. Patienter skal have bevis for tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved følgende:

    • Serumkreatinin inden for de institutionelle normale grænser, ELLER hvis kreatininet er forhøjet
    • Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min., målt ved en 24-timers urinopsamling eller estimeret ved Cockcroft og Gault-formlen

    Enhver patient med urinprotein (ellers ikke relateret til urinmyelom-associeret M-protein) med udskillelse > 3,5 g/dag vil blive anset for at have udviklet nefrotisk proteinuri og vil blive taget fra undersøgelsen.

12. Patienter skal have bevis for tilstrækkelig hjertefunktion, som defineret ved følgende:

    • Fravær af NYHA klasse II, III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens
    • Fravær af ukontrolleret angina eller hypertension defineret som vedvarende blodtryk > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Fravær af følgende inden for de foregående 6 måneder:

      • myokardieinfarkt;
      • ustabil angina pectoris;
      • klinisk signifikante hjertearytmier defineret som grad 3 eller 4 i henhold til NCI CTCAE, version 4.0
      • slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald eller anden iskæmisk hændelse);
      • tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)
    • Fravær af historie med medfødt langt QT-syndrom

13. Patienter, der har modtaget strålebehandling (RT), skal have afsluttet dette mindst 4 uger før start af behandling med cabozantinib, med følgende undtagelser:

    • Lokal RT for at forbedre knogleheling af en patologisk fraktur inden for 2 uger før start af cabozantinib
    • Lokal RT for post-fraktur smerter, der er refraktære over for analgetika inden for 2 uger før start af cabozantinib

14. Patienter, der for nylig har gennemgået en større operation inden for 4 uger før start af behandling med cabozantinib, med følgende undtagelser:

    • Vertebroplastik og/eller kyphoplastik skal have fundet sted inden for 1 uge før start af cabozantinib
    • Planlagt elektiv kirurgi, der ikke er relateret til patientens diagnose af MM, såsom brokreparation, kan tillades, efter den primære efterforskers skøn, så længe den blev udført inden for 2 uger før start af cabozantinib, og patienterne er kommet sig fuldt ud.
15. HIV-seropositive patienter med acceptabel organfunktion, som opfylder patientudvælgelseskriterierne, og som ikke er i antiretroviral kombinationsterapi, og hvis absolutte CD4+-tal er ≥400 celler pr. mm3, vil være berettigede (hiv-positive patienter i antiretroviral kombinationsterapi vil være udelukket).
16. Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlerne.
17. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige patienter skal enten være postmenopausale, fri for menstruation i ≥2 år, kirurgisk steriliserede eller villige til at bruge to passende barriere-præventionsmetoder for at forhindre graviditet, eller skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under hele undersøgelsen. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negativ serum (bHCG) eller uringraviditet før den første dosis af cabozantinib eller carfilzomib.
18. Forstå og i stand til frivilligt at give frivilligt skriftligt informeret samtykke, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører deres fremtidige lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der samtidig får et forsøgsmiddel med kendt eller mistænkt aktivitet mod MM, eller patienter, hvis bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere ikke er kommet sig til grad 0 eller 1.
2. Patienter, der har kendt CNS-engagement med MM
3. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med et andet middel rettet mod MUC20/c-Met-aksen, herunder enten monoklonale antistoffer mod MUC20 eller c-Met eller små molekylehæmmere af c-Met.
4. Patienter med en kendt historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib.
5. Kronisk samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon) bør undgås, da det kan reducere cabozantinib-koncentrationerne betydeligt. Hvis patienter tager stærke CYP3A4-hæmmere, bør alternativ medicin med ingen eller minimale CYP3A4-hæmmere søges før optagelse i forsøget.
6. Ukontrolleret eller igangværende/aktiv infektion, eller patienter med følgende anamnese: nyere anamnese med blødning eller hæmoptyse; dehicens eller sårhelingskomplikationer, der kræver medicinsk intervention; svær hypertension, der ikke kan kontrolleres (blodtryk > 150 systolisk eller > 100 diastolisk mm) med antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter første dosis af behandlingen.
7. Gravide eller ammende kvinder
8. Patienter med ikke-sekretorisk MM, aktiv plasmacelleleukæmi, defineret som enten at have 20 % af perifert WBC bestående af CD138+ plasmaceller eller et absolut plasmacelletal på 2 x 109/L, kendt amyloidose eller kendt POEMS-syndrom
9. Patienter, som har krævet plasmaferese og udskiftning mindre end 2 uger før påbegyndelse af behandling med cabozantinib
10. Patienter med kendt moderat eller svær leverinsufficiens, aktiv hepatitis A-, B- og/eller C-infektion
11. Patienter med en "aktuelt aktiv" anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft og carcinom in situ af livmoderhalsen. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen for en tidligere malignitet, er sygdomsfri for tidligere maligniteter i >5 år og anses af deres læge for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald. Også patienter med basalcellekarcinom i huden, overfladisk carcinom i blæren, carcinom i prostata med en aktuel PSA-værdi på
12. Allergi over for carfilzomib eller cabozantinib eller andre hjælpestoffer
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen eller i Principal Investigator's vurdering ville gøre patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse.

14. Emnet har oplevet noget af følgende:

    • klinisk signifikant GI-blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;

    • GI lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

      • Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet
      • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering,
    • hæmoptyse på ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
    • andre tegn på pulmonal blødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Forsøgspersonen har radiografisk bevis for kaviterende lungelæsioner;
16. Individet har tumor, der invaderer eller omslutter et hvilket som helst større blodkar;
17. Individet har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib;

18. QTcF > 500 msek inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    - Der skal udføres tre EKG'er for at bestemme egnetheden. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.

19. Manglende evne til at sluge intakte tabletter
20. Forsøgspersonen har PT/INR eller PTT test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
21. Samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel);
22. Personer, der har Carfilzomib-relateret posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) og trombotisk mikroangiopati (TMA), bør ikke udfordres med Carfilzomib.