Cabozantinib som en målrettet strategi for å reversere karfilzomib-resistens ved refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Tidligere diagnostisert symptomatisk multippelt myelom (MM), med alle 3 av følgende IMWG-kriterier, bortsett fra som nevnt:

   • Klonale benmargsplasmaceller ≥ 10 %
   • Et monoklonalt protein i enten serum eller urin

   • Bevis på endeorganskade som kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelsen (for å inkludere en av følgende)

     • Hyperkalsemi (korrigert kalsium > 2,75 mmol/L eller 11,5 mg/dL); ELLER
     • Nyresvikt som kan tilskrives myelom (serumkreatinin >1,9 mg/dL); ELLER
     • anemi; normokrom, normocytisk med en hemoglobinverdi ≥2 g/dL under den nedre normalgrensen, eller en hemoglobin- eller
     • Benlytiske lesjoner, alvorlig osteopeni eller patologiske frakturer.
   • Pasienter med et biopsi-påvist plasmacytom og enten monoklonalt protein i serum eller urin vil også anses å ha oppfylt de diagnostiske kriteriene for multippelt myelom i fravær av klonal margplasmacytose på ≥ 10 %.
   • Pasienter med benmargsplasmaceller på ≥ 60 % eller serumfritt lettkjedeforhold på ≥ 100 vil også anses å ha oppfylt de diagnostiske kriteriene for multippelt myelom.

2. Pasienter må ha målbar sykdom, med minst ett av følgende:

   • Serum monoklonalt proteinnivå ≥0,5 g/dL for IgG-, IgA- eller IgM-sykdom
   • M-protein eller total serum IgD ≥0,5 g/dL for IgD sykdom
   • M-proteinutskillelse i urin på ≥200 mg over en 24-timers periode
   • Involvert fri lettkjedenivå ≥10 mg/dL, med unormalt fri lettkjedeforhold
3. Pasienter må ha hatt minst 1, men ikke mer enn 4 tidligere behandlingslinjer for sin sykdom, med behandlingslinjer adskilt av tilstedeværelsen av dokumentert sykdomsprogresjon [induksjon + HD-kjemoterapi og autolog stamcelletransplantasjon (SCT) + vedlikeholdsterapi utgjør 1 linje, forutsatt ingen progresjon]
4. Pasienter må ha sviktet karfilzomib enten som enkeltmiddel som siste behandlingsform, eller karfilzomib i kombinasjon med deksametason, karfilzomib i kombinasjon med revlimid og deksametason, karfilzomib i kombinasjon med pomalidomid og deksametason eller karfilzomib i kombinasjon med cyklofosfamid og deksametason. Pasienter må ha hatt svært god toleranse for karfilzomib i sammenheng med beskrevne regimer, med oppløst tidligere toksisitet til grad 1 eller bedre, og ingen toksisitet på grunn av karfilzomib som krevde dosereduksjoner til mindre enn 27 mg/m².

5. Pasienter må ha sykdom som har fått tilbakefall etter karfilzomibbehandling, med progressiv sykdom definert som en økning på 25 % fra den laveste responsverdien i ett eller flere av følgende:

   • Serum M-komponent (den absolutte økningen må være ≥0,5 g/dL) og/eller
   • Urin M-komponent (den absolutte økningen må være ≥200 mg/24 timer) og/eller
   • Bare hos pasienter uten et målbart M-proteinnivå i serum og urin: forskjellen mellom involverte og ikke-involverte FLC-nivåer (absolutt økning) må være >10 mg/dL
   • Definitiv utvikling av nye beinlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer eller klar økning i størrelsen på eksisterende benlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer
   • Utvikling av hyperkalsemi (korrigert serumkalsium >11,5 mg/dL) som utelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse

   Pasienter med residiverende sykdom vil bli ansett for å være de som har hatt progresjon, som definert ovenfor, uten behandling, og som fullførte behandlingen mer enn 60 dager før progresjon ble funnet. Pasienter med residiverende og refraktær sykdom vil bli ansett for å være de som har hatt progresjon, som definert ovenfor, mens de fortsatt var på siste behandlingslinje, eller som progredierte innen 60 dager etter avsluttet siste behandling.

6. Pasienter må ha fullført sin siste medikamentbehandling rettet mot MM i følgende tidsrammer:

   • Kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, monoklonalt antistoff eller en undersøkelsesbehandling minst 3 uker før oppstart av cabozantinib
   • Kortikosteroider minst 3 uker før oppstart av cabozantinib, bortsett fra en dose tilsvarende deksametason på ≤4 mg/dag
   • Nitrosoureas, nitrogensennep, mitomycin C minst 6 uker før oppstart av cabozantinib
   • Autolog SCT eller kimær antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling minst 12 uker før oppstart av cabozantinib
   • Allogen SCT eller CAR T-celle minst 24 uker før oppstart av cabozantinib, og disse pasientene må heller ikke ha moderat til alvorlig aktiv akutt eller kronisk graft versus host sykdom
7. Pasienter må være 19 år eller eldre (delstat NE)
8. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 Karnofsky ≥60 %

9. Pasienter må ha bevis på tilstrekkelige benmargsreserver, som definert av følgende:

   • ANC ≥1000 celler/mm3 uten vekstfaktorer innen 1 uke etter oppstart av behandlingen
   • Totalt WBC ≥2 000 celler/mm3 uten vekstfaktorer innen 1 uke etter behandlingsstart
   • Hemoglobin ≥8 g/dL uten transfusjoner av røde blodlegemer innen 2 uker etter behandlingsstart
   • Blodplatetall på ≥100 000 celler/mm3 for pasienter som har benmargsplasmacytose av

10. Pasienter må ha bevis på adekvat leverfunksjon, som definert av følgende:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre grense for de institusjonelle normalverdiene
    • Total AST og ALT ≤2,5 ganger øvre grense for de institusjonelle normalverdiene

11. Pasienter må ha bevis på adekvat nyrefunksjon, som definert av følgende:

    • Serumkreatinin innenfor institusjonelle normalgrenser, ELLER hvis kreatinin er forhøyet
    • Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min., målt ved en 24-timers urinsamling, eller estimert ved Cockcroft og Gault-formelen

    Enhver pasient med urinprotein (ellers ikke relatert til urinmyelomassosiert M-protein) med utskillelse > 3,5 g/dag vil anses å ha utviklet nefrotisk proteinuri, og vil bli tatt ut av studien.

12. Pasienter må ha bevis på adekvat hjertefunksjon, som definert av følgende:

    • Fravær av kongestiv hjertesvikt i NYHA klasse II, III eller IV
    • Fravær av ukontrollert angina eller hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen

    • Fravær av følgende de siste 6 månedene:

      • hjerteinfarkt;
      • ustabil angina pectoris;
      • klinisk signifikante hjertearytmier definert som grad 3 eller 4 i henhold til NCI CTCAE, versjon 4.0
      • hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep eller annen iskemisk hendelse);
      • tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalifisert for denne studien)
    • Fravær av historie med medfødt lang QT-syndrom

13. Pasienter som har fått strålebehandling (RT) må ha fullført dette minst 4 uker før oppstart av behandling med cabozantinib, med følgende unntak:

    • Lokal RT for å forbedre beinheling av en patologisk fraktur innen 2 uker før start av cabozantinib
    • Lokal RT for smerter etter brudd som er motstandsdyktige mot analgetika innen 2 uker før oppstart av cabozantinib

14. Pasienter som nylig har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før oppstart av behandling med cabozantinib, med følgende unntak:

    • Vertebroplastikk og/eller kyfoplastikk må ha vært innen 1 uke før start av cabozantinib
    • Planlagt elektiv kirurgi som ikke er relatert til pasientens diagnose av MM, slik som brokkreparasjon, kan tillates, etter hovedetterforskerens skjønn, så lenge den ble utført innen 2 uker før oppstart av cabozantinib, og pasientene har kommet seg helt.
15. HIV-seropositive pasienter med akseptabel organfunksjon som oppfyller pasientseleksjonskriteriene, og som ikke er på antiretroviral kombinasjonsterapi, og hvis absolutte CD4+-tall er ≥400 celler per mm3 vil være kvalifisert (HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi vil ikke være kvalifisert)
16. Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er)
17. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige pasienter må enten være postmenopausale, fri for menstruasjon i ≥2 år, kirurgisk steriliserte eller villige til å bruke to adekvate barriereprevensjonsmetoder for å forhindre graviditet, eller må godta å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ serum (bHCG) eller uringraviditet før den første dosen av cabozantinib eller carfilzomib.
18. Forstå og i stand til å gi frivillig skriftlig informert samtykke, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av subjektet når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som samtidig får et undersøkelsesmiddel med kjent eller mistenkt aktivitet mot MM, eller de hvis bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere ikke har kommet seg til grad 0 eller 1.
2. Pasienter som har kjent CNS-engasjement med MM
3. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med et annet middel rettet mot MUC20/c-Met-aksen, inkludert enten monoklonale antistoffer mot MUC20 eller c-Met, eller småmolekylære hemmere av c-Met.
4. Pasienter med en kjent historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib.
5. Kronisk samtidig behandling med sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt) bør unngås fordi det kan redusere konsentrasjonen av cabozantinib betydelig. Hvis pasienter tar noen sterke CYP3A4-hemmere, bør alternative medisiner med ingen eller minimale CYP3A4-hemmere søkes før påmelding til forsøk.
6. Ukontrollert eller pågående/aktiv infeksjon, eller pasienter med følgende historie: nyere historie med blødning eller hemoptyse; dehiscens eller sårhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon; alvorlig hypertensjon som ikke kan kontrolleres (blodtrykk > 150 systolisk eller > 100 diastolisk mm) med antihypertensiv behandling innen 7 dager etter første dose av behandlingen.
7. Gravide eller ammende kvinner
8. Pasienter med ikke-sekretorisk MM, aktiv plasmacelleleukemi, definert som enten 20 % av perifer WBC bestående av CD138+ plasmaceller, eller et absolutt plasmacelletall på 2 x 109/L, kjent amyloidose eller kjent POEMS-syndrom
9. Pasienter som har krevd plasmaferese og bytte mindre enn 2 uker før oppstart av behandling med cabozantinib
10. Pasienter med kjent moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, aktiv hepatitt A, B og/eller C-infeksjon
11. Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet, annet enn ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen. Pasienter anses ikke for å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet, er sykdomsfrie fra tidligere maligniteter i >5 år, og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall. Også pasienter med basalcellekarsinom i huden, overfladisk karsinom i blæren, karsinom i prostata med en gjeldende PSA-verdi på
12. Allergi mot karfilzomib eller cabozantinib eller andre hjelpestoffer
13. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander, psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som ville kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien eller, i dommen fra hovedetterforskeren ville gjøre pasienten uegnet for studiedeltakelse.

14. Emnet har opplevd noe av følgende:

    • klinisk signifikant GI-blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen;

    • GI-forstyrrelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

      • Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
      • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering,
    • hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen;
    • andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
15. Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er);
16. Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer;
17. Personen har tegn på tumor som invaderer GI-kanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronchial tumor innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib;

18. QTcF > 500 msek innen 1 måned før første dose av studiebehandlingen:

    - Tre EKG-er må utføres for å avgjøre kvalifikasjonen. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 msek, oppfyller forsøkspersonen kvalifisering i denne forbindelse.

19. Manglende evne til å svelge intakte tabletter
20. Forsøkspersonen har PT/INR eller PTT-test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen;
21. Samtidig antikoagulasjon i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel);
22. Personer som har Carfilzomib-relatert posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) og trombotisk mikroangiopati (TMA) bør ikke utfordres med Carfilzomib.