卡博替尼作为逆转难治性多发性骨髓瘤卡非佐米耐药的靶向策略

纳入标准：

1. 先前诊断的症状性多发性骨髓瘤 (MM)，具有以下所有 3 项 IMWG 标准，除非另有说明：

   • 克隆性骨髓浆细胞≥10%
   • 血清或尿液中的单克隆蛋白

   • 可归因于潜在的浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤的证据（包括以下之一）

     • 高钙血症（校正钙 > 2.75 mmol/L 或 11.5 mg/dL）；要么
     • 骨髓瘤引起的肾功能不全（血清肌酐 >1.9 mg/dL）；要么
     • 贫血;正常色素性、正常细胞性，血红蛋白值低于正常下限 ≥ 2 g/dL，或血红蛋白或
     • 溶骨性病变、严重的骨质减少或病理性骨折。
   • 在没有 ≥ 10% 的克隆性骨髓浆细胞增多症的情况下，患有活检证实的浆细胞瘤和血清或尿液单克隆蛋白的患者也将被认为符合多发性骨髓瘤的诊断标准。
   • 骨髓浆细胞≥60%或血清游离轻链比率≥100的患者也将被认为符合多发性骨髓瘤的诊断标准。

2. 患者必须患有可测量的疾病，至少具有以下一项：

   • IgG、IgA 或 IgM 疾病的血清单克隆蛋白水平≥0.5 g/dL
   • 对于 IgD 疾病，M 蛋白或总血清 IgD ≥0.5 g/dL
   • 24 小时内尿液 M 蛋白排泄量≥200 mg
   • 受累游离轻链水平≥10 mg/dL，游离轻链比例异常
3. 患者必须接受过至少 1 种但不超过 4 种先前的疾病治疗线，治疗线由记录的疾病进展 [诱导 + HD 化疗和自体干细胞移植 (SCT) + 维持治疗构成1 行，前提是没有进展]
4. 卡非佐米作为最后一种治疗形式的单一药物，或卡非佐米联合地塞米松，卡非佐米联合瑞复美和地塞米松，卡非佐米联合泊马度胺和地塞米松或卡非佐米联合环磷酰胺和地塞米松，必须失败。 在所述方案的背景下，患者必须对卡非佐米具有非常好的耐受性，之前的毒性已解决至 1 级或更好，并且没有卡非佐米引起的毒性需要将剂量减少至低于 27 mg/m²。

5. 患者必须患有卡非佐米治疗后复发的疾病，进展性疾病定义为以下任何一项或多项从最低反应值增加 25%：

   • 血清 M 成分（绝对增加必须≥0.5 g/dL）和/或
   • 尿液 M 成分（绝对增加必须≥200 mg/24 小时）和/或
   • 仅在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的患者中：受累和未受累的 FLC 水平之间的差异（绝对增加）必须 >10 mg/dL
   • 新的骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小明确增加
   • 可完全归因于浆细胞增殖性疾病的高钙血症（校正血清钙 >11.5 mg/dL）的发展

   患有复发性疾病的患者将被认为是那些如上文定义的那样，在停止任何治疗后出现进展，并且在发现进展前 60 天以上完成治疗的患者。 患有复发和难治性疾病的患者将被视为已出现如上定义的疾病进展但仍在接受最后一线治疗的患者，或在完成最近一次治疗后 60 天内出现疾病进展的患者。

6. 患者必须在以下时间范围内完成针对 MM 的最近药物治疗：

   • 在开始卡博替尼之前至少 3 周进行化疗、生物疗法、免疫疗法、单克隆抗体或研究性疗法
   • 在开始卡博替尼之前至少 3 周使用皮质类固醇，除了相当于地塞米松的剂量≤4 mg/天
   • 在开始卡博替尼之前至少 6 周服用亚硝基脲、氮芥、丝裂霉素 C
   • 在开始卡博替尼之前至少 12 周进行自体 SCT 或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗
   • 在开始卡博替尼之前至少 24 周进行同种异体 SCT 或 CAR T 细胞治疗，并且这些患者还不得患有中度至重度活动性急性或慢性移植物抗宿主病
7. 患者必须年满 19 岁（NE 状态）
8. Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0、1 或 2 Karnofsky ≥60%

9. 患者必须有足够的骨髓储备证据，定义如下：

   • 治疗开始后 1 周内 ANC ≥ 1,000 个细胞/mm3，无生长因子
   • 治疗开始后 1 周内无生长因子的总 WBC ≥2,000 个细胞/mm3
   • 治疗开始后 2 周内血红蛋白≥8 g/dL 且未输红细胞
   • 骨髓浆细胞增多症患者的血小板计数≥100,000 个细胞/mm3

10. 患者必须有足够的肝功能证据，定义如下：

    • 总胆红素≤1.5倍机构正常值上限
    • 总AST和ALT≤机构正常值上限的2.5倍

11. 患者必须有足够肾功能的证据，定义如下：

    • 血清肌酐在机构正常范围内，或者如果肌酐升高
    • 肌酐清除率 (CrCl) ≥30 mL/min.，通过 24 小时尿液收集测量，或通过 Cockcroft 和 Gault 公式估算

    任何排泄 > 3.5 g/天的尿蛋白（否则与尿液骨髓瘤相关 M 蛋白无关）的患者将被视为已发展为肾病范围蛋白尿，并将退出研究。

12. 患者必须有足够的心脏功能证据，定义如下：

    • 没有 NYHA II、III 或 IV 级充血性心力衰竭
    • 未控制心绞痛或高血压定义为持续血压 > 150 毫米汞柱收缩压或 > 100 毫米汞柱舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗

    • 在过去 6 个月内没有以下情况：

      • 心肌梗塞;
      • 不稳定型心绞痛;
      • 根据 NCI CTCAE 4.0 版定义为 3 级或 4 级的具有临床意义的心律失常
      • 中风（包括短暂性脑缺血发作或其他缺血事件）；
      • 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：使用静脉滤器（例如腔静脉滤器）的受试者不符合本研究的条件）
    • 无先天性长 QT 综合征病史

13. 接受过放射治疗 (RT) 的患者必须在开始卡博替尼治疗前至少 4 周完成此项治疗，以下情况除外：

    • 开始卡博替尼前 2 周内局部放疗以促进病理性骨折的骨愈合
    • 开始卡博替尼前 2 周内镇痛药难治性骨折后疼痛的局部放疗

14. 在开始卡博替尼治疗前 4 周内近期接受过任何大手术的患者，但以下情况除外：

    • 椎体成形术和/或后凸成形术必须在开始卡博替尼前 1 周内进行
    • 与患者 MM 诊断无关的计划择期手术，例如疝修补术，可由主要研究者酌情决定，只要在开始卡博替尼前 2 周内进行，并且患者已完全康复。
15. 符合患者选择标准且器官功能可接受且未接受联合抗逆转录病毒治疗且绝对 CD4+ 计数≥400 个细胞/立方毫米的 HIV 血清阳性患者符合条件（接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件）
16. 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具。 所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法
17. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 女性患者必须是绝经后、无月经 ≥ 2 年、手术绝育或愿意使用两种足够的屏障避孕方法来防止怀孕，或者必须同意在整个研究过程中避免异性性行为。 有生育能力的女性患者在卡博替尼或卡非佐米首次给药前必须具有阴性血清 (bHCG) 或尿液妊娠。
18. 了解并能够自愿提供自愿的书面知情同意书，并了解受试者可以随时撤回同意书，而不会影响他们未来的医疗护理。

排除标准：

1. 正在同时接受任何具有已知或疑似抗 MM 活性的研究药物的患者，或因 4 周前给药药物导致的不良事件尚未恢复至 0 级或 1 级的患者。
2. 已知 MM 中枢神经系统受累的患者
3. 先前接受过另一种针对 MUC20/c-Met 轴的药物治疗的患者，包括针对 MUC20 或 c-Met 的单克隆抗体，或 c-Met 的小分子抑制剂。
4. 具有已知过敏反应史的患者归因于与卡博替尼具有相似化学或生物成分的化合物。
5. 应避免与强 CYP3A4 抑制剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）长期联合治疗，因为它可能显着降低卡博替尼的浓度。 如果患者正在服用任何强效 CYP3A4 抑制剂，则应在试验入组前寻求不含 CYP3A4 抑制剂或含最少 CYP3A4 抑制剂的替代药物。
6. 不受控制或持续/活动性感染，或有以下病史的患者：近期出血或咯血病史；需要医疗干预的裂开或伤口愈合并发症；在首次治疗后 7 天内接受抗高血压治疗无法控制的严重高血压（收缩压 > 150 毫米或舒张压 > 100 毫米）。
7. 孕妇或哺乳期妇女
8. 患有非分泌性 MM、活动性浆细胞白血病（定义为 20% 的外周 WBC 由 CD138+ 浆细胞组成，或绝对浆细胞计数为 2 x 109/L、已知淀粉样变性或已知 POEMS 综合征）的患者
9. 在开始卡博替尼治疗前不到 2 周需要进行血浆置换和血浆置换的患者
10. 患有已知中度或重度肝功能损害、活动性甲型、乙型和/或丙型肝炎感染的患者
11. 除非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌外，患有“目前活跃的”第二种恶性肿瘤的患者。 如果患者已完成对既往恶性肿瘤的治疗、未患既往恶性肿瘤 >5 年并且被医生认为复发风险低于 30%，则不认为患者患有“当前活动性”恶性肿瘤。 此外，患有皮肤基底细胞癌、膀胱浅表癌、前列腺癌且当前 PSA 值为
12. 对卡非佐米或卡博替尼或任何赋形剂过敏
13. 不受控制的并发疾病，包括医疗、精神病、认知或其他状况、精神疾病/社交情况，这些疾病会损害患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力，或在首席研究员的判断，会使患者不适合参与研究。

14. 受试者经历过以下任何一种情况：

    • 研究治疗首次给药前 6 个月内有临床意义的 GI 出血；

    • 胃肠道疾病，尤其是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

      • 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻
      • 随机分组前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿，
    • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血；
    • 在研究治疗的首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征。
15. 受试者有空洞性肺部病变的放射学证据；
16. 受试者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管；
17. 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或任何气管内或支气管内肿瘤的证据；

18. 研究治疗药物首次给药前 1 个月内 QTcF > 500 毫秒：

    - 必须执行三个心电图以确定资格。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。

19. 无法吞咽完整的药片
20. 受试者在研究治疗药物首次给药前 7 天内的 PT/INR 或 PTT 测试 ≥ 1.3 x 实验室 ULN；
21. 与口服抗凝剂（如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（如氯吡格雷）同时服用治疗剂量的抗凝剂；
22. 有卡非佐米相关后部可逆性脑病综合征(PRES)和血栓性微血管病(TMA)受试者不应用卡非佐米挑战。