A kabozantinib mint célzott stratégia a karfilzomib-rezisztencia visszafordítására refrakter myeloma multiplexben

Bevételi kritériumok:

1. Korábban diagnosztizált szimptomatikus myeloma multiplex (MM), a következő IMWG-kritériumok mindegyikével, kivéve a megjelölteket:

   • Klonális csontvelő plazmasejtek ≥ 10%
   • Monoklonális fehérje a szérumban vagy a vizeletben

   • A mögöttes plazmasejt-proliferációs rendellenességnek tulajdonítható végszervi károsodás bizonyítéka (beleértve a következők egyikét)

     • Hiperkalcémia (korrigált kalcium > 2,75 mmol/l vagy 11,5 mg/dl); VAGY
     • myelomának tulajdonítható veseelégtelenség (szérum kreatinin >1,9 mg/dl); VAGY
     • Anémia; normokróm, normocita, melynek hemoglobinértéke ≥2 g/dl a normál alsó határa alatt van, vagy hemoglobin ill.
     • Csontlítikus elváltozások, súlyos osteopenia vagy kóros törések.
   • A biopsziával igazolt plazmacitómában és szérum- vagy vizelet monoklonális fehérjében szenvedő betegek szintén megfelelnek a myeloma multiplex diagnosztikai kritériumainak, ha nincs ≥ 10%-os klonális csontvelői plazmacitózis.
   • A ≥ 60%-os csontvelő-plazmasejtekkel vagy ≥ 100-nál nagyobb szérummentes könnyűlánc-aránnyal rendelkező betegeket szintén úgy tekintik, hogy megfelelnek a myeloma multiplex diagnosztikai kritériumainak.

2. A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, és az alábbiak közül legalább az egyikben szenvednek:

   • A szérum monoklonális fehérje szintje ≥0,5 g/dl IgG, IgA vagy IgM betegség esetén
   • M-protein vagy teljes szérum IgD ≥0,5 g/dl IgD-betegség esetén
   • ≥200 mg vizelet M-protein kiválasztása 24 órás időszak alatt
   • Az érintett szabad könnyű lánc szintje ≥10 mg/dl, abnormális szabad könnyűlánc arány mellett
3. A betegeknek legalább 1, de legfeljebb 4 terápiás sorozatban kell részesülniük a betegségükkel kapcsolatban, a terápiás vonalakat a betegség dokumentált progressziójának jelenléte választja el [indukció + HD kemoterápia és autológ őssejt-transzplantáció (SCT) + fenntartó terápia 1 sor, előrehaladás nélkül]
4. A betegeknek sikertelennek kell lenniük a karfilzomib monoterápiában a terápia utolsó formájaként, vagy a karfilzomibet dexametazonnal kombinálva, a karfilzomibot revlimiddel és a dexametazonnal, a karfilzomibet pomalidomiddal és dexametazonnal, vagy a karfilzomibet és a dexametazonnal kombinálva. A betegeknek nagyon jó toleranciával kell rendelkezniük a karfilzomibbal szemben a leírt sémák összefüggésében, és a korábbi toxicitás 1-es vagy annál jobb fokozatra szűnt meg, és a karfilzomib miatt nem jelentkezett toxicitás, amely 27 mg/m2 alá kellett volna csökkenteni a dózist.

5. A betegeknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely a karfilzomib-terápia után kiújult, és a progresszív betegség a legalacsonyabb válaszérték 25%-os növekedése az alábbiak közül egy vagy több esetében:

   • Szérum M-komponens (az abszolút növekedésnek ≥0,5 g/dl-nek kell lennie) és/vagy
   • A vizelet M-komponense (az abszolút növekedésnek ≥200 mg/24 óra alatt kell lennie) és/vagy
   • Csak azoknál a betegeknél, akiknél nincs mérhető szérum és vizelet M fehérje szint: az érintett és a nem érintett FLC szintek közötti különbségnek (abszolút növekedés) >10 mg/dl-nek kell lennie.
   • Új csontsérülések vagy lágyszöveti plazmacitómák határozott kialakulása vagy meglévő csontléziók vagy lágyszöveti plazmacitómák méretének határozott növekedése
   • Hiperkalcémia kialakulása (korrigált szérum kalcium >11,5 mg/dl), amely kizárólag a plazmasejt-proliferációs rendellenességnek tulajdonítható

   Kiújult betegségben szenvedő betegeknek azokat a betegeket kell tekinteni, akiknél a fent definiált progresszió bármely terápia után leállt, és a kezelést a progresszió megállapítása előtt több mint 60 nappal fejezték be. Kiújult és refrakter betegségben szenvedő betegeknek azokat a betegeket kell tekinteni, akiknél a fent meghatározott progresszió volt tapasztalható, miközben még az utolsó terápiás vonalat folytatták, vagy akik a legutóbbi terápia befejezését követő 60 napon belül javultak.

6. A betegeknek a legutóbbi, MM-re irányuló gyógyszeres kezelésüket a következő időkeretekben kell befejezniük:

   • Kemoterápia, biológiai terápia, immunterápia, monoklonális antitest vagy vizsgálati terápia legalább 3 héttel a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt
   • Kortikoszteroidok legalább 3 héttel a kabozantinib elkezdése előtt, kivéve a dexametazonnal egyenértékű ≤4 mg/nap adagot
   • Nitrozoureák, nitrogén mustárok, mitomicin C legalább 6 héttel a kabozantinib kezelés megkezdése előtt
   • Autológ SCT vagy kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia legalább 12 héttel a kabozantinib megkezdése előtt
   • Allogén SCT vagy CAR T-sejt legalább 24 héttel a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, és ezek a betegek nem szenvedhetnek közepesen súlyos vagy súlyos aktív akut vagy krónikus graft versus host betegségben
7. A betegeknek 19 éves vagy annál idősebbeknek kell lenniük (ÉSZ állam)
8. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0, 1 vagy 2 Karnofsky ≥60%

9. A betegeknek megfelelő csontvelő-tartalékokkal kell rendelkezniük, a következők szerint:

   • ANC ≥1000 sejt/mm3 növekedési faktorok nélkül a kezelés megkezdését követő 1 héten belül
   • Összes WBC ≥2000 sejt/mm3 növekedési faktorok nélkül a kezelés megkezdését követő 1 héten belül
   • Hemoglobin ≥8 g/dl vörösvérsejt transzfúzió nélkül a kezelés megkezdését követő 2 héten belül
   • ≥100 000 sejt/mm3 vérlemezkeszám azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelői plazmacitózis

10. A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a megfelelő májfunkcióról, az alábbiak szerint:

    • Összes bilirubin ≤1,5-szerese az intézményi normálérték felső határának
    • Az összes AST és ALT ≤ 2,5-szerese az intézményi normálértékek felső határának

11. A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a megfelelő veseműködésről, az alábbiak szerint:

    • A szérum kreatininszintje az intézményi normál határokon belül, VAGY ha a kreatinin emelkedett
    • Kreatinin-clearance (CrCl) ≥30 ml/perc, 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve vagy a Cockcroft és Gault képlet alapján becsülve

    Minden olyan betegnél, akinek vizeletproteinje van (egyébként nem kapcsolódik a vizelet mielómához társuló M-proteinhez), és a kiválasztódás több mint 3,5 g/nap, úgy kell tekinteni, hogy nephrosis tartományú proteinuria alakult ki, és le kell vonni a vizsgálatról.

12. A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a megfelelő szívműködésről, az alábbiak szerint:

    • NYHA II., III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség hiánya
    • Nem kontrollált angina vagy hipertónia, amelyet úgy határoznak meg, hogy tartós vérnyomás > 150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül

    • A következők hiánya az elmúlt 6 hónapban:

      • miokardiális infarktus;
      • instabil angina pectoris;
      • klinikailag szignifikáns szívritmuszavarok, amelyek az NCI CTCAE 4.0 verziója szerint 3. vagy 4. fokozatúak
      • stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot vagy más ischaemiás eseményt);
      • terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő tromboembóliás esemény (Megjegyzés: vénás szűrővel (pl. vena cava szűrővel) rendelkező személyek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban)
    • Veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisének hiánya

13. Azoknak a betegeknek, akik sugárterápiában (RT) részesültek, ezt legalább 4 héttel a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt be kell fejezniük, az alábbi kivételekkel:

    • Helyi RT a patológiás törés csontgyógyulásának fokozására a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
    • Helyi RT a törés utáni fájdalomra, amely nem ellenálló fájdalomcsillapítókra a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt 2 héten belül

14. Olyan betegek, akiken a közelmúltban nagy műtéten estek át a kabozantinib-kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, az alábbi kivételekkel:

    • A csigolyaplasztika és/vagy kyphoplastika a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt 1 héten belül történt
    • Tervezett elektív műtét, amely nem kapcsolódik a beteg MM-diagnózisához, például sérvjavítás engedélyezhető az elsődleges vizsgáló belátása szerint, amennyiben azt a kabozantinib kezelés megkezdése előtt 2 héten belül elvégezték, és a betegek teljesen felépültek.
15. Azok a HIV szeropozitív, elfogadható szervfunkcióval rendelkező betegek, akik megfelelnek a betegkiválasztási kritériumoknak, és nem részesülnek kombinált antiretrovirális terápiában, és akiknek abszolút CD4+-száma ≥400 sejt/mm3 (a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak).
16. A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig orvosilag elfogadott fogamzásgátlási akadálymódszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmaznak, még akkor is, ha szájon át adják. fogamzásgátlókat is használnak. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig.
17. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női betegeknek vagy posztmenopauzában kell lenniük, 2 évnél hosszabb menstruációtól mentesnek, műtétileg sterilizáltnak kell lenniük, vagy hajlandónak kell lenniük két megfelelő gátló fogamzásgátlási módszer alkalmazására a terhesség megelőzése érdekében, vagy bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat során tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől. A fogamzóképes korú nőbetegeknél a szérum (bHCG) vagy a vizeletben negatív terhességnek kell lennie a kabozantinib vagy karfilzomib első adagja előtt.
18. Megértik és hajlandóak önkéntes írásbeli, tájékozott beleegyezést adni, azzal a tudattal, hogy az alany a hozzájárulását bármikor visszavonhatja, jövőbeli egészségügyi ellátásának sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik egyidejűleg olyan vizsgálati szert kapnak, amely ismert vagy gyaníthatóan MM-ellenes aktivitással rendelkezik, vagy akiknél a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos események nem javultak 0 vagy 1 fokozatra.
2. Olyan betegek, akiknek ismert volt a központi idegrendszeri érintettsége az MM-ben
3. Olyan betegek, akiket korábban más, a MUC20/c-Met tengelyt megcélzó szerrel kezeltek, beleértve a MUC20 vagy c-Met elleni monoklonális antitesteket, vagy a c-Met kis molekulájú inhibitorait.
4. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a kabozantinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő.
5. Kerülni kell az erős CYP3A4 gátlókkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és orbáncfű) történő krónikus egyidejű kezelést, mert jelentősen csökkentheti a kabozantinib koncentrációját. Ha a betegek bármilyen erős CYP3A4 gátlót szednek, a vizsgálatba való belépés előtt más gyógyszereket kell keresni, amelyek CYP3A4 inhibitorokat nem tartalmaznak, vagy csak minimális tartalmúak.
6. Nem kontrollált vagy folyamatban lévő/aktív fertőzés, vagy olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a következő szerepel: közelmúltban vérzés vagy hemoptysis; orvosi beavatkozást igénylő dehiscencia vagy sebgyógyulási szövődmények; súlyos hipertónia, amely nem szabályozható (vérnyomás > 150 szisztolés vagy > 100 diasztolés mm) antihipertenzív kezeléssel a kezelés első adagját követő 7 napon belül.
7. Terhes vagy szoptató nők
8. Nem szekréciós MM-ben, aktív plazmasejtes leukémiában szenvedő betegek, akiknél a perifériás fehérvérsejtek 20%-a CD138+ plazmasejtekből áll, vagy 2 x 109/l abszolút plazmasejtszámmal, ismert amiloidózisban vagy ismert POEMS-szindrómában szenvednek.
9. Olyan betegek, akiknél a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 2 héttel plazmaferézisre és cserére volt szükség
10. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban, aktív hepatitis A, B és/vagy C fertőzésben szenvedő betegek
11. „Jelenleg aktív” második rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, kivéve a nem melanómás bőrrákot és a méhnyak in situ karcinómáját. Azok a betegek nem minősülnek „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatnak, ha befejezték egy korábbi rosszindulatú daganat kezelését, több mint 5 éve mentesek a korábbi rosszindulatú daganatoktól, és orvosuk szerint a visszaesés kockázata 30%-nál kisebb. Bőr bazálissejtes karcinómában, felületes húgyhólyagrákban, prosztatarákban szenvedő betegeknek, akiknek aktuális PSA értéke
12. Allergia karfilzomibra vagy kabozantinibre vagy bármely segédanyagra
13. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve az orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotokat, pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek veszélyeztetik a beteg azon képességét, hogy megértse a beteg információit, hogy tájékozott beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot, vagy a vizsgálatvezető döntése alapján a beteg alkalmatlanná válna a vizsgálatban való részvételre.

14. Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

    • klinikailag jelentős gyomor-bél traktus vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül;

    • GI-rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

      • A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása, vagy a gyomorkivezető elzáródása
      • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a randomizáció előtt 6 hónapon belül,
    • ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér hemoptysis a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül;
    • bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül.
15. Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra;
16. Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket;
17. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül;

18. QTcF > 500 msec a vizsgálati kezelés első adagja előtti 1 hónapon belül:

    - Három EKG-t kell végezni a jogosultság megállapításához. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 msec, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.

19. Az érintetlen tabletták lenyelésének képtelensége
20. Az alany PT/INR vagy PTT tesztje ≥ 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül;
21. Egyidejű véralvadásgátló kezelés terápiás dózisokban orális antikoagulánsokkal (pl. warfarin, direkt trombin és Xa faktor inhibitorok) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél);
22. Karfilzomibbal összefüggő hátsó reverzibilis encephalopathiában (PRES) és thromboticus microangiopathiában (TMA) szenvedő betegek nem kaphatnak Carfilzomib-kezelést.