Kabosantinibi kohdennettuna strategiana karfiltsomibiresistenssin kääntämiseksi tulenkestävässä multippeli myeloomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aiemmin diagnosoitu oireinen multippeli myelooma (MM), jolla on kaikki kolme seuraavaa IMWG-kriteeriä, paitsi toisin kuin mainitaan:

   • Klonaalisia luuytimen plasmasoluja ≥ 10 %
   • Monoklonaalinen proteiini joko seerumissa tai virtsassa

   • Todisteet pääteelinten vaurioista, jotka voidaan katsoa johtuvan taustalla olevasta plasmasolujen lisääntymishäiriöstä (mukaan lukien jokin seuraavista)

     • Hyperkalsemia (korjattu kalsium > 2,75 mmol/l tai 11,5 mg/dl); TAI
     • Myeloomasta johtuva munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniini > 1,9 mg/dl); TAI
     • Anemia; normokromi, normosyytti, jonka hemoglobiiniarvo on ≥2 g/dl normaalin alarajan alapuolella, tai hemoglobiini tai
     • Luun lyyttiset vauriot, vaikea osteopenia tai patologiset murtumat.
   • Potilaiden, joilla on biopsialla todettu plasmasytooma ja joko seerumin tai virtsan monoklonaalinen proteiini, katsotaan myös täyttäneen multippelin myelooman diagnostiset kriteerit ilman klonaalisen luuytimen plasmasytoosia ≥ 10 %.
   • Potilaan, jonka luuytimen plasmasolujen määrä on ≥ 60 % tai seerumin vapaan kevytketjun suhde ≥ 100, katsotaan myös täyttäneen multippelin myelooman diagnostiset kriteerit.

2. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, jolla on vähintään yksi seuraavista:

   • Seerumin monoklonaalisen proteiinin taso ≥0,5 g/dl IgG-, IgA- tai IgM-sairaudelle
   • M-proteiini tai seerumin kokonais-IgD ≥0,5 g/dl IgD-sairaudelle
   • Virtsan M-proteiinin erittyminen ≥200 mg 24 tunnin aikana
   • Mukana vapaan kevyen ketjun taso ≥10 mg/dl, epänormaali vapaan kevytketjun suhde
3. Potilailla on täytynyt olla vähintään 1, mutta enintään 4 aiempaa hoitojaksoa sairautensa vuoksi, ja hoitolinjat on erotettu toisistaan ​​dokumentoidun taudin etenemisen perusteella [induktio + HD-kemoterapia ja autologinen kantasolusiirto (SCT) + ylläpitohoito 1 rivi, jos etenemistä ei]
4. Potilaiden on täytynyt epäonnistua karfiltsomibihoitona joko yksinään viimeisenä hoitomuotona tai karfiltsomibi yhdistelmänä deksametasonin kanssa, karfiltsomibi yhdistelmänä revlimidin ja deksametasonin kanssa, karfiltsomibi yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa tai karfiltsomibi yhdistelmänä syklofosfaamiidin ja deksametasonin kanssa. Potilaiden on täytynyt sietää erittäin hyvin karfiltsomibia kuvattujen hoito-ohjelmien yhteydessä, ja aikaisempi toksisuus on hävinnyt asteeseen 1 tai sitä parempaan, eikä karfiltsomibista johtuvia toksisia vaikutuksia, jotka vaativat annoksen pienentämistä alle 27 mg/m².

5. Potilailla on oltava sairaus, joka on uusiutunut karfiltsomibihoidon jälkeen, ja etenevä sairaus määritellään 25 %:n nousuksi alimmasta vastearvosta yhdessä tai useammassa seuraavista:

   • Seerumin M-komponentti (absoluuttisen lisäyksen tulee olla ≥0,5 g/dl) ja/tai
   • Virtsan M-komponentti (absoluuttisen lisäyksen tulee olla ≥200 mg/24 tuntia) ja/tai
   • Vain potilailla, joilla ei ole mitattavissa olevaa seerumin ja virtsan M-proteiinitasoa: asiaan liittyvien ja ei-inflc-tasojen eron (absoluuttinen nousu) on oltava >10 mg/dl
   • Uusien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien selvä kehittyminen tai olemassa olevien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien koon selvä kasvu
   • Hyperkalsemian kehittyminen (korjattu seerumin kalsium > 11,5 mg/dl), jonka voidaan katsoa johtuvan yksinomaan plasmasolujen lisääntymishäiriöstä

   Potilaiksi, joilla on uusiutunut sairaus, pidetään niitä, joiden eteneminen on edellä määritellyllä tavalla poissa mistä tahansa hoidosta ja jotka ovat saaneet hoidon päätökseen yli 60 päivää ennen taudin etenemisen havaitsemista. Potilaiksi, joilla on uusiutunut ja refraktaarinen sairaus, pidetään niitä, joilla on ollut edellä määritellyn mukainen eteneminen, kun he ovat edelleen viimeisellä hoitolinjalla, tai jotka ovat etenneet 60 päivän kuluessa viimeisimmän hoidon päättymisestä.

6. Potilaiden on täytynyt suorittaa viimeisin MM:ään suunnattu lääkehoitonsa seuraavina aikaväleinä:

   • Kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia, monoklonaalinen vasta-aine tai tutkimushoito vähintään 3 viikkoa ennen kabosantinibihoidon aloittamista
   • Kortikosteroidit vähintään 3 viikkoa ennen kabotsantinibin käytön aloittamista, paitsi deksametasonia vastaava annos ≤ 4 mg/vrk
   • Nitrosoureat, typpisinapit, mitomysiini C vähintään 6 viikkoa ennen kabosantinibin käytön aloittamista
   • Autologinen SCT tai kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-soluhoito vähintään 12 viikkoa ennen kabosantinibin aloittamista
   • Allogeeniset SCT- tai CAR T-solut vähintään 24 viikkoa ennen kabosantinibihoidon aloittamista, eikä näillä potilailla saa myöskään olla keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista akuuttia tai kroonista graft versus host -sairautta
7. Potilaiden tulee olla vähintään 19-vuotiaita (NE-osavaltio)
8. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 Karnofsky ≥60 %

9. Potilailla on oltava todisteita riittävistä luuydinvarannoista, kuten seuraavat:

   • ANC ≥1 000 solua/mm3 ilman kasvutekijöitä viikon sisällä hoidon aloittamisesta
   • Valkosolujen kokonaismäärä ≥ 2 000 solua/mm3 ilman kasvutekijöitä viikon sisällä hoidon aloittamisesta
   • Hemoglobiini ≥8 g/dl ilman punasolusiirtoja 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
   • Verihiutalemäärät ≥100 000 solua/mm3 potilailla, joilla on luuytimen plasmasytoosi

10. Potilailla on oltava näyttöä riittävästä maksan toiminnasta seuraavien määritelmien mukaisesti:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa institutionaalisten normaaliarvojen yläraja
    • AST ja ALT yhteensä ≤ 2,5 kertaa institutionaalisten normaaliarvojen yläraja

11. Potilailla on oltava näyttöä riittävästä munuaisten toiminnasta seuraavien määritelmien mukaisesti:

    • Seerumin kreatiniini laitosnormien rajoissa TAI jos kreatiniini on koholla
    • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥30 ml/min mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä tai arvioituna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla

    Jokaisella potilaalla, jolla on virtsan proteiinia (muuten ei liity virtsan myeloomaan liittyvään M-proteiiniin), jonka erittyminen on > 3,5 g/vrk, katsotaan kehittäneen nefroottisen alueen proteinuriaa, ja hänet poistetaan tutkimuksesta.

12. Potilailla on oltava näyttöä riittävästä sydämen toiminnasta seuraavien määritelmien mukaisesti:

    • NYHA-luokan II, III tai IV kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan puuttuminen
    • Hallitsemattoman angina pectoris tai hypertensio, joka määritellään jatkuvana verenpaineena > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta

    • Seuraavien poissaolo viimeisen 6 kuukauden aikana:

      • sydäninfarkti;
      • epästabiili angina pectoris;
      • kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt, jotka on määritelty asteikoksi 3 tai 4 NCI CTCAE:n version 4.0 mukaan
      • aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus tai muu iskeeminen tapahtuma);
      • tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (Huomautus: koehenkilöt, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin), eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen)
    • Synnynnäisen pitkän QT-oireyhtymän puuttuminen historiasta

13. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa (RT), on täytynyt suorittaa tämä vähintään 4 viikkoa ennen kabosantinibihoidon aloittamista seuraavin poikkeuksin:

    • Paikallinen RT parantaa patologisen murtuman luun paranemista 2 viikon sisällä ennen kabosantinibihoidon aloittamista
    • Paikallinen RT murtuman jälkeiseen kipuun, joka ei kestä kipulääkkeitä 2 viikon sisällä ennen kabosantinibihoidon aloittamista

14. Potilaat, joille on tehty jokin suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen kabosantinibihoidon aloittamista, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    • Vertebroplastia ja/tai kyphoplasty on täytynyt tehdä 1 viikon sisällä ennen kabosantinibin käytön aloittamista
    • Suunniteltu elektiivinen leikkaus, joka ei liity potilaan MM-diagnoosiin, kuten tyrän korjaus, voidaan sallia päätutkijan harkinnan mukaan, kunhan se on suoritettu 2 viikon sisällä ennen kabosantinibin aloittamista ja potilaat ovat toipuneet täysin.
15. HIV-seropositiiviset potilaat, joilla on hyväksyttävä elintoiminto ja jotka täyttävät potilaan valintakriteerit ja jotka eivät saa antiretroviraalista yhdistelmähoitoa ja joiden absoluuttinen CD4+-määrä on ≥400 solua/mm3, ovat kelvollisia (HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia)
16. Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, vaikka annettaisiin suun kautta. käytetään myös ehkäisyä. Kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
17. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naispotilaiden tulee olla joko postmenopausaalisia, kuukautisia ≥ 2 vuotta vailla, kirurgisesti steriloituja tai halukkaita käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi, tai heidän on suostuttava pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta koko tutkimuksen ajan. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi (bHCG) tai virtsaraskaus ennen ensimmäistä kabotsantinibi- tai karfiltsomibi-annosta.
18. Ymmärrät ja pystyvät antamaan vapaaehtoisen kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa ilman, että tämä vaikuttaa hänen tulevaan lääketieteelliseen hoitoonsa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti mitä tahansa tutkimusainetta, jonka tiedetään tai epäillään olevan aktiivinen MM:ää vastaan, tai potilaat, joiden haittatapahtumat, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista, eivät ole toipuneet asteeseen 0 tai 1.
2. Potilaat, joilla on tiedetty olevan keskushermoston vaikutus MM:ään
3. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu toisella MUC20/c-Met-akseliin kohdistuvalla aineella, mukaan lukien joko MUC20:n tai c-Met:n monoklonaaliset vasta-aineet tai c-Met:n pienimolekyyliset estäjät.
4. Potilaat, joilla on tunnettuja allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabotsantinibi.
5. Kroonista samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP3A4:n estäjillä (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) tulee välttää, koska se voi vähentää merkittävästi kabotsantinibipitoisuuksia. Jos potilaat käyttävät vahvoja CYP3A4-estäjiä, ennen tutkimukseen osallistumista on etsittävä vaihtoehtoisia lääkkeitä, joissa ei ole CYP3A4-estäjiä tai joissa niitä on vain vähän.
6. Hallitsematon tai jatkuva/aktiivinen infektio tai potilaat, joilla on jokin seuraavista: äskettäin esiintynyt verenvuotoa tai verenvuotoa; irtoaminen tai haavan paranemiskomplikaatiot, jotka vaativat lääketieteellistä väliintuloa; vaikea verenpaine, jota ei saada hallintaan (verenpaine > 150 systolinen tai > 100 diastolinen mm) antihypertensiivisellä hoidolla 7 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
7. Raskaana oleville tai imettäville naisille
8. Potilaat, joilla on ei-sekretorinen MM, aktiivinen plasmasoluleukemia, jonka määritelmän mukaan joko 20 % perifeerisistä valkosoluista koostuu CD138+ -plasmasoluista tai absoluuttinen plasmasolumäärä 2 x 109/l, tunnettu amyloidoosi tai tunnettu POEMS-oireyhtymä
9. Potilaat, jotka ovat vaatineet plasmafereesiä ja vaihtoa alle 2 viikkoa ennen kabotsantinibihoidon aloittamista
10. Potilaat, joilla on tiedossa keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, aktiivinen hepatiitti A-, B- ja/tai C-infektio
11. Potilaat, joilla on "tällä hetkellä aktiivinen" toinen pahanlaatuinen syöpä, joka on muu kuin ei-melanooma-ihosyöpä ja kohdunkaulan in situ -syöpä. Potilailla ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon aiempaa pahanlaatuista kasvainta varten, heillä ei ole aiempia pahanlaatuisia kasvaimia yli 5 vuoden ajan ja lääkäri arvioi, että heillä on alle 30 % uusiutumisen riski. Myös potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä, jonka nykyinen PSA-arvo on
12. Allergia karfiltsomibille tai kabotsantinibille tai jollekin apuaineelle
13. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka vaarantavat potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuva suostumus, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai saattaa tutkimus päätökseen tai johtavan tutkijan harkinta, tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.

14. Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

    • kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;

    • Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

      • Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäke, akuutti haimatulehdus tai akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulotukos
      • Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos, vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista,
    • hemoptysis ≥ 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
    • muita keuhkoverenvuotoon viittaavia merkkejä 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
15. Kohdeella on radiografista näyttöä kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista);
16. Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen;
17. Kohdeella on näyttöä kasvaimesta, joka on tunkeutunut maha-suolikanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon), tai mitä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta;

18. QTcF > 500 ms 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    - Kelpoisuuden määrittämiseksi on suoritettava kolme EKG:tä. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤ 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa.

19. Kyvyttömyys niellä ehjiä tabletteja
20. Potilaalla on PT/INR tai PTT-testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
21. Samanaikainen antikoagulaatio terapeuttisilla annoksilla oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijä Xa:n estäjien) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa;
22. Potilaita, joilla on karfiltsomibiin liittyvä posteriorinen reversiibeli enkefalopatia-oireyhtymä (PRES) ja tromboottinen mikroangiopatia (TMA), ei tule altistaa Carfilzomibilla.