Cabozantinib som en målinriktad strategi för att vända karfilzomib-resistens vid refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Tidigare diagnostiserat symtomatiskt multipelt myelom (MM), med alla tre av följande IMWG-kriterier, förutom vad som anges:

   • Klonala benmärgsplasmaceller ≥ 10 %
   • Ett monoklonalt protein i antingen serum eller urin

   • Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen (för att inkludera något av följande)

     • Hyperkalcemi (korrigerat kalcium > 2,75 mmol/L eller 11,5 mg/dL); ELLER
     • Njurinsufficiens hänförlig till myelom (serumkreatinin >1,9 mg/dL); ELLER
     • Anemi; normokrom, normocytisk med ett hemoglobinvärde ≥2 g/dL under den nedre normalgränsen, eller ett hemoglobin- eller
     • Benlytiska lesioner, svår osteopeni eller patologiska frakturer.
   • Patienter med ett biopsibeprövat plasmacytom och antingen ett monoklonalt protein i serum eller urin kommer också att anses ha uppfyllt de diagnostiska kriterierna för multipelt myelom i frånvaro av klonal märgplasmacytos på ≥ 10 %.
   • Patient med benmärgsplasmaceller på ≥ 60 % eller serumfritt lättkedjeförhållande på ≥ 100 kommer också att anses ha uppfyllt de diagnostiska kriterierna för multipelt myelom.

2. Patienter måste ha en mätbar sjukdom, med minst ett av följande:

   • Monoklonal proteinnivå i serum ≥0,5 g/dL för IgG-, IgA- eller IgM-sjukdom
   • M-protein eller totalt serum-IgD ≥0,5 g/dL för IgD-sjukdom
   • M-proteinutsöndring i urin på ≥200 mg under en 24-timmarsperiod
   • Involverad fri lätt kedja nivå ≥10 mg/dL, med ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja
3. Patienterna måste ha haft minst 1, men inte mer än 4 tidigare behandlingslinjer för sin sjukdom, med behandlingslinjer åtskilda av närvaron av dokumenterad sjukdomsprogression [induktion + HD-kemoterapi och autolog stamcellstransplantation (SCT) + underhållsterapi utgör 1 rad, förutsatt att ingen progression]
4. Patienter måste ha misslyckats med karfilzomib antingen som enstaka medel som sista behandlingsform, eller karfilzomib i kombination med dexametason, karfilzomib i kombination med revlimid och dexametason, karfilzomib i kombination med pomalidomid och dexametason eller karfilzomib i kombination med cyklofosfamid och dexametason. Patienterna måste ha haft mycket god tolerans mot karfilzomib i samband med beskrivna regimer, med upplöst tidigare toxicitet till grad 1 eller bättre, och inga toxiciteter på grund av karfilzomib som krävde dosreduktioner till mindre än 27 mg/m².

5. Patienter måste ha sjukdom som har återkommit efter karfilzomibbehandling, där progressiv sjukdom definieras som en ökning med 25 % från det lägsta svarsvärdet i något eller flera av följande:

   • Serum M-komponent (den absoluta ökningen måste vara ≥0,5 g/dL) och/eller
   • Urin M-komponent (den absoluta ökningen måste vara ≥200 mg/24 timmar) och/eller
   • Endast hos patienter utan en mätbar M-proteinnivå i serum och urin: skillnaden mellan involverade och oinvolverade FLC-nivåer (absolut ökning) måste vara >10 mg/dL
   • Definitiv utveckling av nya benskador eller plasmacytom i mjukvävnad eller tydlig ökning av storleken på befintliga benskador eller plasmacytom i mjukvävnad
   • Utveckling av hyperkalcemi (korrigerat serumkalcium >11,5 mg/dL) som enbart kan hänföras till plasmacellsproliferativ störning

   Patienter med återfallande sjukdom kommer att anses vara de som har haft progression, enligt definitionen ovan, utanför någon terapi och som avslutade sin terapi mer än 60 dagar före upptäckten av progression. Patienter med återfall och refraktär sjukdom kommer att anses vara de som har haft progression, enligt definitionen ovan, medan de fortfarande var på sin sista behandlingslinje, eller som utvecklats inom 60 dagar efter avslutad sin senaste behandling.

6. Patienter måste ha avslutat sin senaste läkemedelsbehandling riktad till MM inom följande tidsramar:

   • Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, monoklonal antikropp eller en undersökningsterapi minst 3 veckor före start av cabozantinib
   • Kortikosteroider minst 3 veckor före start av cabozantinib, förutom en dos motsvarande dexametason på ≤4 mg/dag
   • Nitrosoureas, kvävesenap, mitomycin C minst 6 veckor före start av cabozantinib
   • Autolog SCT eller chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsbehandling minst 12 veckor före start av cabozantinib
   • Allogen SCT eller CAR T-cell minst 24 veckor före start av cabozantinib, och dessa patienter får inte heller ha måttlig till svår aktiv akut eller kronisk transplantat-mot-värdsjukdom
7. Patienter måste vara 19 år eller äldre (tillstånd av NE)
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0, 1 eller 2 Karnofsky ≥60 %

9. Patienter måste ha bevis på tillräckliga benmärgsreserver, enligt definitionen av följande:

   • ANC ≥1 000 celler/mm3 utan tillväxtfaktorer inom 1 vecka efter påbörjad behandling
   • Totalt WBC ≥2 000 celler/mm3 utan tillväxtfaktorer inom 1 vecka efter påbörjad behandling
   • Hemoglobin ≥8 g/dL utan transfusioner av röda blodkroppar inom 2 veckor efter påbörjad behandling
   • Trombocytantal på ≥100 000 celler/mm3 för patienter som har benmärgsplasmacytos av

10. Patienter måste ha bevis för adekvat leverfunktion, enligt definitionen av följande:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för de institutionella normalvärdena
    • Totalt AST och ALT ≤2,5 gånger den övre gränsen för de institutionella normalvärdena

11. Patienter måste ha bevis på adekvat njurfunktion, enligt definitionen av följande:

    • Serumkreatinin inom institutionella normala gränser, ELLER om kreatininet är förhöjt
    • Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min., mätt med en 24-timmars urinuppsamling, eller uppskattad med Cockcroft och Gaults formel

    Varje patient med urinprotein (annars inte relaterat till urinmyelomassocierat M-protein) med utsöndring > 3,5 g/dag kommer att anses ha utvecklat nefrotisk proteinuri och kommer att tas bort från studien.

12. Patienter måste ha bevis på adekvat hjärtfunktion, enligt definitionen av följande:

    • Frånvaro av NYHA klass II, III eller IV kongestiv hjärtsvikt
    • Frånvaro av okontrollerad angina eller hypertoni definierat som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen

    • Frånvaro av följande under de senaste 6 månaderna:

      • hjärtinfarkt;
      • instabil angina pectoris;
      • kliniskt signifikanta hjärtarytmier definierade som grad 3 eller 4 enligt NCI CTCAE, version 4.0
      • stroke (inklusive övergående ischemisk attack eller annan ischemisk händelse);
      • tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: försökspersoner med ett venfilter (t.ex. vena cava-filter) är inte kvalificerade för denna studie)
    • Frånvaro av medfödd lång QT-syndrom i anamnesen

13. Patienter som har fått strålbehandling (RT) måste ha genomfört detta minst 4 veckor innan behandlingen med cabozantinib påbörjas, med följande undantag:

    • Lokal RT för att förbättra benläkning av en patologisk fraktur inom 2 veckor före start av cabozantinib
    • Lokal RT för smärta efter fraktur som är motståndskraftig mot analgetika inom 2 veckor före start av cabozantinib

14. Patienter som nyligen har genomgått en större operation inom 4 veckor innan behandlingen med cabozantinib påbörjades, med följande undantag:

    • Vertebroplastik och/eller kyfoplastik måste ha gjorts inom 1 vecka före start av cabozantinib
    • Planerad elektiv operation som inte är relaterad till patientens diagnos av MM, såsom bråckreparation, kan tillåtas, enligt huvudutredarens gottfinnande, så länge den utfördes inom 2 veckor före start av cabozantinib och patienterna har återhämtat sig helt.
15. HIV-seropositiva patienter med acceptabel organfunktion som uppfyller patienturvalskriterierna och som inte går på antiretroviral kombinationsterapi och vars absoluta CD4+-antal är ≥400 celler per mm3 kommer att vara berättigade (HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi kommer inte att vara berättigade)
16. Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.
17. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga patienter måste antingen vara postmenopausala, fria från mens i ≥2 år, kirurgiskt steriliserade eller villiga att använda två adekvata preventivmetoder för att förhindra graviditet, eller måste gå med på att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum (bHCG) eller uringraviditet före den första dosen av cabozantinib eller carfilzomib.
18. Förstå och kunna frivilligt ge frivilligt skriftligt informerat samtycke, med förståelsen att samtycke kan återkallas av försökspersonen när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som får något samtidig prövningsmedel med känd eller misstänkt aktivitet mot MM, eller de vars biverkningar på grund av läkemedel administrerade mer än 4 veckor tidigare inte har återhämtat sig till grad 0 eller 1.
2. Patienter som har känt CNS-engagemang med MM
3. Patienter som tidigare har behandlats med ett annat medel riktat mot MUC20/c-Met-axeln, inklusive antingen monoklonala antikroppar mot MUC20 eller c-Met, eller småmolekylära hämmare av c-Met.
4. Patienter med en känd historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib.
5. Kronisk samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört) bör undvikas eftersom det kan minska koncentrationerna av cabozantinib signifikant. Om patienter tar några starka CYP3A4-hämmare, bör alternativa mediciner med inga eller minimala CYP3A4-hämmare sökas innan prövningen påbörjas.
6. Okontrollerad eller pågående/aktiv infektion, eller patienter med följande historia: nyligen anamnes på blödning eller hemoptys; dehiscens eller sårläkningskomplikationer som kräver medicinsk intervention; svår hypertoni som inte kan kontrolleras (blodtryck > 150 systoliskt eller > 100 diastoliskt mm) med antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första behandlingen.
7. Gravida eller ammande kvinnor
8. Patienter med icke-sekretorisk MM, aktiv plasmacellsleukemi, definierad som att antingen 20 % av perifert WBC består av CD138+ plasmaceller, eller ett absolut plasmacellantal på 2 x 109/L, känd amyloidos eller känt POEMS-syndrom
9. Patienter som har behövt plasmaferes och utbyte mindre än 2 veckor före påbörjad behandling med cabozantinib
10. Patienter med känt måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, aktiv hepatit A, B och/eller C-infektion
11. Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet, annan än icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet, är sjukdomsfria från tidigare maligniteter i >5 år och anses av sin läkare löpa mindre än 30 % risk för återfall. Patienter med basalcellscancer i huden, ytliga urinblåsankarcinom, prostatakarcinom med ett aktuellt PSA-värde på
12. Allergi mot karfilzomib eller cabozantinib eller något hjälpämne
13. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, att ge informerat samtycke, att följa studieprotokollet eller att slutföra studien eller, i huvudutredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för studiedeltagande.

14. Ämnet har upplevt något av följande:

    • kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen;

    • GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

      • Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcksutloppet
      • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering,
    • hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
    • andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
15. Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador;
16. Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl;
17. Patienten har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib;

18. QTcF > 500 msek inom 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen:

    - Tre EKG:n måste utföras för att fastställa behörighet. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.

19. Oförmåga att svälja intakta tabletter
20. Försökspersonen har ett PT/INR- eller PTT-test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
21. Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel);
22. Patienter som har Carfilzomib-relaterat posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) och trombotisk mikroangiopati (TMA) ska inte utmanas med Carfilzomib.