난치성 다발성 골수종에서 카르필조밉 내성을 역전시키기 위한 표적 전략으로서의 카보잔티닙

포함 기준:

1. 이전에 진단된 증상성 다발성 골수종(MM), 명시된 경우를 제외하고 다음 IMWG 기준 중 3가지 모두:

   • 클론성 골수 형질 세포 ≥ 10%
   • 혈청 또는 소변의 단클론 단백질

   • 근본적인 형질 세포 증식 장애에 기인할 수 있는 말단 기관 손상의 증거(다음 중 하나 포함)

     • 고칼슘혈증(보정된 칼슘 > 2.75mmol/L 또는 11.5mg/dL); 또는
     • 골수종에 기인한 신부전(혈청 크레아티닌 >1.9 mg/dL); 또는
     • 빈혈증; 정상 하한치보다 ≥2g/dL 낮은 헤모글로빈 값을 갖는 정상색소성, 정상적혈구, 또는 헤모글로빈 또는
     • 골 용해성 병변, 심각한 골감소증 또는 병적 골절.
   • 생검으로 입증된 형질세포종과 혈청 또는 소변 단클론 단백질이 있는 환자는 클론성 골수 형질세포증이 10% 이상 없으면 다발성 골수종의 진단 기준을 충족하는 것으로 간주됩니다.
   • 골수 형질 세포가 60% 이상이거나 혈청 유리 경쇄 비율이 100 이상인 환자도 다발성 골수종 진단 기준을 충족한 것으로 간주됩니다.

2. 환자는 다음 중 적어도 하나와 함께 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

   • IgG, IgA 또는 IgM 질환에 대한 혈청 단클론 단백질 수치 ≥0.5g/dL
   • IgD 질환의 경우 M-단백질 또는 총 혈청 IgD ≥0.5g/dL
   • 24시간 동안 200mg 이상의 소변 M 단백질 배설
   • 비정상 유리형 경쇄 비율과 관련된 유리형 경쇄 수치 ≥10 mg/dL
3. 환자는 문서화된 질병 진행의 존재에 의해 분리된 치료 라인과 함께 자신의 질병에 대해 적어도 1개 이상 4개 이하의 이전 치료 라인을 받았어야 합니다[유도 + HD 화학 요법 및 자가 줄기 세포 이식(SCT) + 유지 요법 구성 1줄, 진행 없음 제공]
4. 환자는 치료의 마지막 형태로서 단일 제제로서 카르필조밉, 또는 카르필조밉과 덱사메타손 병용, 카르필조밉과 레블리미드 및 덱사메타손 병용, 카르필조밉과 포말리도마이드 및 덱사메타손 병용 또는 카르필조밉과 시클로포스파미드 및 덱사메타손 병용에 실패한 경험이 있어야 합니다. 환자는 설명된 요법의 맥락에서 카르필조밉에 대한 내약성이 매우 양호해야 하며 이전 독성이 1등급 이상으로 해결되었고 카르필조밉으로 인해 27mg/m² 미만으로 용량 감소가 필요한 독성이 없어야 합니다.

5. 환자는 카르필조밉 치료 후 재발한 질병이 있어야 하며, 진행성 질병은 다음 중 하나 이상에서 가장 낮은 반응 값에서 25% 증가로 정의됩니다.

   • 혈청 M 성분(절대 증가는 0.5g/dL 이상이어야 함) 및/또는
   • 소변 M 성분(절대 증가는 ≥200mg/24시간이어야 함) 및/또는
   • 측정 가능한 혈청 및 소변 M 단백질 수치가 없는 환자에서만: 관련 FLC 수치와 관련되지 않은 FLC 수치(절대 증가) 간의 차이는 >10 mg/dL이어야 합니다.
   • 새로운 뼈 병변 또는 연조직 형질세포종의 확실한 발달 또는 기존 뼈 병변 또는 연조직 형질세포종의 크기의 확실한 증가
   • 전적으로 형질 세포 증식 장애에 기인할 수 있는 고칼슘혈증(보정된 혈청 칼슘 >11.5 mg/dL)의 발생

   질병이 재발한 환자는 상기 정의된 바와 같이 모든 요법을 중단하고 진행이 발견되기 60일 이상 전에 치료를 완료한 환자로 간주됩니다. 재발성 및 불응성 질환이 있는 환자는 여전히 마지막 치료 라인에 있는 동안 위에서 정의된 진행이 있거나 가장 최근 치료를 마친 후 60일 이내에 진행된 환자로 간주됩니다.

6. 환자는 다음 기간에 MM에 대한 가장 최근의 약물 요법을 완료해야 합니다.

   • 카보잔티닙을 시작하기 최소 3주 전에 화학 요법, 생물학적 요법, 면역 요법, 단클론 항체 또는 연구 요법
   • 카보잔티닙을 시작하기 최소 3주 전에 코르티코스테로이드(덱사메타손 ≤4mg/일과 동등한 용량 제외)
   • 카보잔티닙을 시작하기 최소 6주 전에 니트로소우레아, 질소 머스타드, 미토마이신 C
   • 카보잔티닙을 시작하기 최소 12주 전에 자가 SCT 또는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법
   • 카보잔티닙을 시작하기 최소 24주 전에 동종 SCT 또는 CAR T 세포, 그리고 이러한 환자는 또한 중등도에서 중증의 활성 급성 또는 만성 이식편대숙주병이 없어야 합니다.
7. 환자는 19세 이상이어야 합니다(NE 상태).
8. Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 0, 1 또는 2 Karnofsky ≥60%

9. 환자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 골수 비축의 증거를 가지고 있어야 합니다.

   • ANC ≥1,000 세포/mm3 치료 시작 후 1주 이내에 성장 인자 없이
   • 치료 시작 후 1주 이내에 성장 인자 없이 총 WBC ≥2,000 세포/mm3
   • 치료 시작 후 2주 이내에 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 ≥8g/dL
   • 다음과 같은 골수 형질세포증 환자의 경우 혈소판 수가 100,000개 세포/mm3 이상

10. 환자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 간 기능의 증거가 있어야 합니다.

    • 총 빌리루빈 ≤ 기관 정상 값의 상한값의 1.5배
    • 총 AST 및 ALT ≤ 기관 정상 값의 상한값의 2.5배

11. 환자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 신장 기능의 증거를 가지고 있어야 합니다.

    • 기관 정상 한계 내의 혈청 크레아티닌, 또는 크레아티닌이 상승된 경우
    • 24시간 소변 수집으로 측정하거나 Cockcroft 및 Gault 공식으로 추정한 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥30mL/분

    배설량이 3.5g/일을 초과하는 비뇨기 단백질(그렇지 않으면 비뇨기 골수종 관련 M-단백질과 관련 없음)이 있는 모든 환자는 신범위 단백뇨가 발생한 것으로 간주되어 연구에서 제외됩니다.

12. 환자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 심장 기능의 증거를 가지고 있어야 합니다.

    • NYHA 클래스 II, III 또는 IV 울혈성 심부전의 부재
    • 연구 치료제의 첫 투여 후 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 > 150mmHg 또는 이완기 > 100mmHg의 지속 혈압으로 정의되는 조절되지 않는 협심증 또는 고혈압의 부재

    • 지난 6개월 동안 다음의 부재:

      • 심근 경색증;
      • 불안정 협심증;
      • NCI CTCAE, 버전 4.0에 따라 3등급 또는 4등급으로 정의된 임상적으로 유의한 심장 부정맥
      • 뇌졸중(일과성 허혈 발작 또는 기타 허혈 사건 포함);
      • 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증(참고: 정맥 필터(예: 대정맥 필터)가 있는 피험자는 이 연구에 적합하지 않음)
    • 선천성 긴 QT 증후군 병력의 부재

13. 방사선 요법(RT)을 받은 환자는 카보잔티닙으로 요법을 시작하기 최소 4주 전에 이를 완료해야 합니다. 단, 다음은 예외입니다.

    • 카보잔티닙 시작 전 2주 이내에 병적 골절의 뼈 치유를 향상시키기 위한 국소 RT
    • 카보잔티닙 시작 전 2주 이내에 진통제에 불응성인 골절 후 통증에 대한 국소 RT

14. 다음을 제외하고 카보잔티닙 치료를 시작하기 전 4주 이내에 최근 대수술을 받은 환자:

    • 척추 성형술 및/또는 척추 성형술은 카보잔티닙 시작 전 1주일 이내에 받아야 합니다.
    • 탈장 복구와 같이 환자의 MM 진단과 관련되지 않은 계획된 선택적 수술은 주 연구자의 재량에 따라 카보잔티닙 시작 전 2주 이내에 수행되었고 환자가 완전히 회복된 경우 허용될 수 있습니다.
15. 환자 선택 기준을 충족하고, 항레트로바이러스 병용 요법을 받지 않고, 절대 CD4+ 수가 mm3당 400개 세포 이상인 허용 가능한 기관 기능을 가진 HIV 혈청 양성 환자는 자격이 있습니다(병용 항레트로바이러스 요법에 대한 HIV 양성 환자는 부적격함).
16. 성적으로 활동적인 피험자(남성 및 여성)는 연구 과정 동안 및 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 4개월 동안 의학적으로 허용된 장벽 피임 방법(예: 남성 또는 여성 콘돔)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 피임약도 사용됩니다. 가임 가능성이 있는 모든 피험자는 연구 과정 동안 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 4개월 동안 차단 방법과 두 번째 피임 방법을 모두 사용하는 데 동의해야 합니다.
17. 가임 여성 피험자는 스크리닝 시 임신하지 않아야 합니다. 여성 환자는 폐경 후이거나, ≥2년 동안 월경이 없거나, 외과적으로 불임이거나, 임신을 방지하기 위해 두 가지 적절한 장벽 피임 방법을 사용할 의향이 있거나, 연구 기간 동안 이성애 활동을 삼가는 데 동의해야 합니다. 가임 여성 환자는 카보잔티닙 또는 카르필조밉의 첫 번째 투여 전에 혈청 음성(bHCG) 또는 소변 임신이 있어야 합니다.
18. 향후 의료 서비스를 침해하지 않고 대상자가 언제든지 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께 자발적인 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 제공할 수 있습니다.

제외 기준:

1. MM에 대한 활성이 알려졌거나 의심되는 동시 연구 약물을 투여받는 환자 또는 4주 이상 이전에 투여된 약물로 인한 부작용이 0 또는 1등급으로 회복되지 않은 환자.
2. MM과 CNS 관련이 있는 것으로 알려진 환자
3. 이전에 MUC20 또는 c-Met에 대한 단일클론 항체 또는 c-Met의 소분자 억제제를 포함하여 MUC20/c-Met 축을 표적으로 하는 다른 제제로 치료받은 적이 있는 환자.
4. 카보잔티닙과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 알려진 병력이 있는 환자.
5. 강력한 CYP3A4 억제제(예: 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트)와의 만성 병용 치료는 카보잔티닙 농도를 유의하게 감소시킬 수 있으므로 피해야 합니다. 환자가 강력한 CYP3A4 억제제를 복용 중인 경우 시험 등록 전에 CYP3A4 억제제가 없거나 최소인 대체 약물을 찾아야 합니다.
6. 제어되지 않거나 진행 중인/활성 감염 또는 다음 병력이 있는 환자: 최근 출혈 또는 객혈 병력; 의학적 개입이 필요한 열개 또는 상처 치유 합병증; 치료 첫 투여 후 7일 이내에 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 중증 고혈압(수축기 혈압 > 150 또는 이완기 혈압 > 100 mm).
7. 임산부 또는 수유부
8. CD138+ 형질 세포로 구성된 말초 WBC의 20% 또는 절대 형질 세포 수가 2 x 109/L인 것으로 정의되는 비분비성 MM, 활동성 형질 세포 백혈병 환자, 알려진 아밀로이드증 또는 알려진 POEMS 증후군
9. 카보잔티닙 치료 시작 전 2주 이내에 혈장교환술 및 교환이 필요한 환자
10. 알려진 중등도 또는 중증 간장애, 활동성 A형, B형 및/또는 C형 간염 감염이 있는 환자
11. 비흑색종 피부암 및 자궁경부의 상피내암 이외의 "현재 활동성" 2차 악성 종양이 있는 환자. 환자가 이전 악성 종양에 대한 치료를 완료하고 >5년 동안 이전 악성 종양이 없고 재발 위험이 30% 미만이라고 의사가 간주하는 경우 환자는 "현재 활동성" 악성 종양이 있는 것으로 간주되지 않습니다. 또한 현재 PSA 값이
12. 카르필조밉, 카보잔티닙 또는 기타 부형제에 대한 알레르기
13. 환자 정보를 이해하고, 정보에 입각한 동의를 제공하고, 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신과적, 인지적 또는 기타 상태, 정신과적 질병/사회적 상황을 포함하는 통제되지 않는 병발성 질병, 또는 주 조사자의 판단에 따라 환자가 연구 참여에 부적절할 수 있습니다.

14. 피험자는 다음 중 하나를 경험했습니다.

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의한 GI 출혈;

    • GI 장애, 특히 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 장애:

      • 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염 또는 급성 췌관 또는 총담관 폐쇄 또는 위출구 폐쇄
      • 복강 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄, 무작위 배정 전 6개월 이내의 복강 내 농양,
    • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 적혈구 ≥ 0.5티스푼(2.5ml)의 객혈;
    • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 기타 모든 징후.
15. 피험자는 공동화 폐 병변(들)의 방사선학적 증거를 가지고 있습니다.
16. 피험자는 임의의 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 종양을 가지고 있습니다.
17. 피험자는 카보잔티닙의 첫 투여 전 28일 이내에 위장관(식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문)을 침범한 종양의 증거가 있거나 기관내 또는 기관지내 종양의 증거가 있거나;

18. QTcF > 500msec 연구 치료제의 첫 투여 전 1개월 이내:

    - 적격성 결정을 위해 3개의 ECG를 수행해야 합니다. QTcF에 대한 이 세 가지 연속 결과의 평균이 ≤ 500msec인 경우 피험자는 이와 관련하여 적격성을 충족합니다.

19. 온전한 정제를 삼킬 수 없음
20. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 PT/INR 또는 PTT 검사 ≥ 1.3 x 실험실 ULN을 가짐;
21. 경구용 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 및 인자 Xa 억제제) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 치료 용량의 병용 항응고제;
22. 카르필조밉 관련 후두 가역성 뇌병증 증후군(PRES) 및 혈전성 미세혈관병증(TMA)이 있는 피험자는 카르필조밉을 투여받아서는 안 됩니다.