Cabozantinibe como estratégia direcionada para reverter a resistência ao carfilzomibe no mieloma múltiplo refratário

Critério de inclusão:

1. Mieloma múltiplo sintomático previamente diagnosticado (MM), com todos os 3 dos seguintes critérios IMWG, exceto conforme observado:

   • Células plasmáticas clonais da medula óssea ≥ 10%
   • Uma proteína monoclonal no soro ou na urina

   • Evidência de lesão de órgão-alvo que pode ser atribuída ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente (incluindo um dos seguintes)

     • Hipercalcemia (cálcio corrigido > 2,75 mmol/L ou 11,5 mg/dL); OU
     • Insuficiência renal atribuível a mieloma (creatinina sérica >1,9 mg/dL); OU
     • Anemia; normocrômico, normocítico com valor de hemoglobina ≥2 g/dL abaixo do limite inferior do normal, ou hemoglobina ou
     • Lesões ósseas líticas, osteopenia grave ou fraturas patológicas.
   • Pacientes com plasmocitoma comprovado por biópsia e proteína monoclonal sérica ou urinária também serão considerados como tendo preenchido os critérios diagnósticos para mieloma múltiplo na ausência de plasmocitose medular clonal ≥ 10%.
   • Paciente com células plasmáticas da medula óssea de ≥ 60% ou razão de cadeia leve livre sérica de ≥ 100 também será considerado como tendo preenchido os critérios diagnósticos para mieloma múltiplo.

2. Os pacientes devem ter doença mensurável, com pelo menos um dos seguintes:

   • Nível de proteína monoclonal sérica ≥0,5 g/dL para doença IgG, IgA ou IgM
   • Proteína M ou IgD sérica total ≥0,5 g/dL para doença de IgD
   • Excreção urinária de proteína M de ≥200 mg durante um período de 24 horas
   • Nível de cadeia leve livre envolvido ≥10 mg/dL, com relação de cadeia leve livre anormal
3. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1, mas não mais de 4 linhas anteriores de terapia para sua doença, com linhas de terapia separadas pela presença de progressão documentada da doença [indução + quimioterapia HD e transplante autólogo de células-tronco (SCT) + terapia de manutenção constitui 1 linha, desde que sem progressão]
4. Os pacientes devem ter falhado com carfilzomibe como agente único como última forma de terapia, ou carfilzomibe em combinação com dexametasona, carfilzomibe em combinação com revlimid e dexametasona, carfilzomibe em combinação com pomalidomida e dexametasona ou carfilzomibe em combinação com ciclofosfamida e dexametasona. Os doentes têm de ter tido uma tolerância muito boa ao carfilzomib no contexto dos regimes descritos, com toxicidade prévia resolvida de grau 1 ou melhor, e sem toxicidades devidas ao carfilzomib que requeriam reduções da dose para menos de 27 mg/m².

5. Os pacientes devem ter doença que recidivou após a terapia com carfilzomibe, com doença progressiva sendo definida como um aumento de 25% do valor de resposta mais baixo em qualquer um ou mais dos seguintes:

   • Componente M sérico (o aumento absoluto deve ser ≥0,5 g/dL) e/ou
   • Componente M da urina (o aumento absoluto deve ser ≥200 mg/24 horas) e/ou
   • Somente em pacientes sem nível mensurável de proteína M no soro e na urina: a diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos (aumento absoluto) deve ser > 10 mg/dL
   • Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo do tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles
   • Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido >11,5 mg/dL) que pode ser atribuído exclusivamente ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas

   Os pacientes com doença recidivante serão considerados aqueles que tiveram progressão, conforme definido acima, fora de qualquer terapia e que completaram sua terapia mais de 60 dias antes do achado de progressão. Os pacientes com doença recidivante e refratária serão considerados aqueles que tiveram progressão, conforme definido acima, ainda na última linha de terapia, ou que progrediram dentro de 60 dias após o término da terapia mais recente.

6. Os pacientes devem ter concluído sua terapia medicamentosa mais recente direcionada ao MM nos seguintes prazos:

   • Quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, anticorpo monoclonal ou terapia experimental pelo menos 3 semanas antes de iniciar o cabozantinibe
   • Corticosteróides pelo menos 3 semanas antes de iniciar cabozantinib, exceto para uma dose equivalente a dexametasona de ≤4 mg/dia
   • Nitrosureias, mostardas nitrogenadas, mitomicina C pelo menos 6 semanas antes de iniciar o cabozantinibe
   • SCT autólogo ou terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) pelo menos 12 semanas antes de iniciar o cabozantinibe
   • Células SCT ou CAR T alogênicas pelo menos 24 semanas antes do início do cabozantinibe, e esses pacientes também não devem ter doença do enxerto versus hospedeiro ativa moderada a grave aguda ou crônica
7. Os pacientes devem ter 19 anos ou mais (estado de NE)
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2 Karnofsky ≥60%

9. Os pacientes devem ter evidências de reservas adequadas de medula óssea, conforme definido a seguir:

   • ANC ≥1.000 células/mm3 sem fatores de crescimento dentro de 1 semana após o início do tratamento
   • WBC total ≥2.000 células/mm3 sem fatores de crescimento dentro de 1 semana após o início do tratamento
   • Hemoglobina ≥8 g/dL sem transfusões de glóbulos vermelhos dentro de 2 semanas após o início do tratamento
   • Contagens de plaquetas de ≥100.000 células/mm3 para pacientes com plasmacitose da medula óssea de

10. Os pacientes devem ter evidências de função hepática adequada, conforme definido a seguir:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior dos valores normais institucionais
    • Total de AST e ALT ≤2,5 vezes o limite superior dos valores normais institucionais

11. Os pacientes devem ter evidências de função renal adequada, conforme definido a seguir:

    • Creatinina sérica dentro dos limites normais institucionais, OU se a creatinina estiver elevada
    • Depuração de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min., medida por coleta de urina de 24 horas ou estimada pela fórmula de Cockcroft e Gault

    Qualquer paciente com proteína urinária (de outra forma não relacionada à proteína M associada ao mieloma urinário) com excreção > 3,5 g/dia será considerado como tendo desenvolvido proteinúria na faixa nefrótica e será retirado do estudo.

12. Os pacientes devem ter evidências de função cardíaca adequada, conforme definido a seguir:

    • Ausência de insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da NYHA
    • Ausência de angina descontrolada ou hipertensão definida como pressão arterial mantida > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo

    • Ausência nos últimos 6 meses:

      • infarto do miocárdio;
      • angina de peito instável;
      • arritmias cardíacas clinicamente significativas definidas como grau 3 ou 4 de acordo com NCI CTCAE, versão 4.0
      • acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório ou outro evento isquêmico);
      • evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso (por exemplo, filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo)
    • Ausência de história de síndrome do QT longo congênito

13. Os pacientes que receberam radioterapia (RT) devem ter concluído isso pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia com cabozantinibe, com as seguintes exceções:

    • RT local para melhorar a cicatrização óssea de uma fratura patológica dentro de 2 semanas antes de iniciar o cabozantinibe
    • RT local para dor pós-fratura refratária a analgésicos dentro de 2 semanas antes de iniciar cabozantinibe

14. Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte recente nas 4 semanas anteriores ao início da terapia com cabozantinibe, com as seguintes exceções:

    • A vertebroplastia e/ou cifoplastia deve ter ocorrido 1 semana antes do início do cabozantinibe
    • A cirurgia eletiva planejada não relacionada ao diagnóstico de MM do paciente, como reparo de hérnia, pode ser permitida, a critério do investigador principal, desde que tenha sido realizada dentro de 2 semanas antes do início do cabozantinibe e os pacientes tenham se recuperado totalmente.
15. Pacientes soropositivos para HIV com função de órgão aceitável que atendam aos critérios de seleção de pacientes e que não estejam em terapia antirretroviral combinada e cuja contagem absoluta de CD4+ seja ≥400 células por mm3 serão elegíveis (pacientes positivos para HIV em terapia antirretroviral combinada serão inelegíveis)
16. Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que oral anticoncepcionais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
17. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. As pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, sem menstruação por ≥2 anos, esterilizadas cirurgicamente ou dispostas a usar dois métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez, ou devem concordar em se abster de atividades heterossexuais durante o estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter soro negativo (bHCG) ou gravidez na urina antes da primeira dose de cabozantinibe ou carfilzomibe.
18. Compreender e ser capaz de fornecer consentimento informado voluntário por escrito, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que estão recebendo qualquer agente experimental concomitante com atividade conhecida ou suspeita contra MM, ou aqueles cujos eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 4 semanas não se recuperaram para o grau 0 ou 1.
2. Pacientes com envolvimento conhecido do SNC com MM
3. Pacientes que foram previamente tratados com outro agente direcionado ao eixo MUC20/c-Met, incluindo anticorpos monoclonais para MUC20 ou c-Met, ou inibidores de moléculas pequenas de c-Met.
4. Doentes com história conhecida de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cabozantinib.
5. O tratamento concomitante crônico com fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João) deve ser evitado porque pode diminuir significativamente as concentrações de cabozantinibe. Se os pacientes estiverem tomando algum inibidor forte do CYP3A4, medicamentos alternativos sem ou com um mínimo de inibidores do CYP3A4 devem ser procurados antes da inscrição no estudo.
6. Infecção não controlada ou em curso/ativa, ou pacientes com a seguinte história: história recente de hemorragia ou hemoptise; deiscência ou complicações na cicatrização de feridas que requerem intervenção médica; hipertensão grave que não pode ser controlada (pressão arterial > 150 mm sistólica ou > 100 mm diastólica) com terapia anti-hipertensiva dentro de 7 dias após a primeira dose de terapia.
7. Mulheres grávidas ou lactantes
8. Pacientes com MM não secretor, leucemia plasmática ativa, definida como tendo 20% de leucócitos periféricos compostos por células plasmáticas CD138+ ou uma contagem absoluta de células plasmáticas de 2 x 109/L, amiloidose conhecida ou síndrome POEMS conhecida
9. Pacientes que precisaram de plasmaférese e troca menos de 2 semanas antes do início da terapia com cabozantinibe
10. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave conhecida, infecção ativa por hepatite A, B e/ou C
11. Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa", exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doença por mais de 5 anos e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída. Além disso, pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma da próstata com valor de PSA atual de
12. Alergia a carfilzomibe ou cabozantinibe ou qualquer excipiente
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras, doenças psiquiátricas/situações sociais que comprometam a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, de dar consentimento informado, de cumprir o protocolo do estudo ou de concluir o estudo ou, no julgamento do Investigador Principal, tornaria o paciente inapropriado para a participação no estudo.

14. O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

    • sangramento GI clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;

    • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

      • Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
      • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização,
    • hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
    • quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s);
16. O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais;
17. O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib;

18. QTcF > 500 ms em 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    - Três ECGs devem ser realizados para determinar a elegibilidade. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.

19. Incapacidade de engolir comprimidos intactos
20. O sujeito tem teste de PT/INR ou PTT ≥ 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
21. Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel);
22. Indivíduos com síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) e microangiopatia trombótica (TMA) relacionada a Carfilzomibe não devem ser desafiados com Carfilzomibe.