局所進行性または転移性固形腫瘍患者におけるコビメチニブまたはセツキシマブのいずれかと組み合わせた HM95573

【収録基準】

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
2. -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で19歳以上の年齢
3. 0または1のECOGパフォーマンスステータス
4. -組織学的または細胞学的に記録された、局所進行性または転移性固形腫瘍で、RASまたはRAF変異を伴う標準治療が存在しないか、効果がないか耐えられないことが証明されている
5. RECIST v1.1 による測定可能な疾患
6. -平均余命は12週間以上

7. -適切な血液学的および末端臓器機能は、治験薬治療の初回投与前2週間以内に得られた以下の検査結果によって定義されます: 絶対好中球数 ≥ 1,500/μL 血小板数 ≥ 100,000/μLアルブミン≧2.5g/dL 総ビリルビン≦1.5×ULN ASTまたはALT≦3×ULN、ALP≦2.5×ULN、以下の例外を除く：

   • -肝転移が記録されている患者：ASTおよび/またはALT≤5×ULN
   • 文書化された肝臓または骨転移のある患者：

   ALP ≤ 5 × ULN 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN、または Cockroft-Gault 糸球体濾過率推定 PT/INR および PTT ≤ 1.5 × ULN に基づくクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min

8. 出産の可能性のある女性患者および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、非常に効果的な避妊法（年間1％未満の失敗率として定義）を使用することに（患者および/またはパートナーが）同意する（例：外科的避妊）滅菌、経口避妊薬、または避妊用ホルモン インプラント) を使用し、研究期間中使用を継続すること。 さらに、出産の可能性のある女性患者は、コビメチニブまたはセツキシマブのいずれかと組み合わせて HM95573 の中止後、最低 3 か月間は妊娠予防措置を講じる必要があります。
9. 男性患者の場合：以下に定義する禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームの使用への同意、および精子の提供を控える同意胚の露出を避けるために、治療期間中およびコビメチニブまたはセツキシマブのいずれかと組み合わせたHM95573の最後の投与後3か月間はコンドーム。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。 薬物の中止後に妊娠予防措置が使用される時間の長さは、ヒトの薬物動態に基づいて調整される場合があります。
10. KRAS、NRAS、BRAF、EGFR、PI3K変異状態を含むがこれらに限定されない遺伝子変化を評価および確認するために、FoundationOneパネルでテストするためのアーカイブ組織（パラフィン包埋組織ブロックまたは無染色スライドのいずれか）を提供することに同意する。
11. -ベースラインスキャンでのFDG-PET熱心な疾患。 -コホート拡大（ステージ2）への登録が検討されている患者は、次の追加の適格基準をすべて満たす必要があります。
12. -局所進行または転移性がんに対する5つ以下の以前の全身療法
13. 拡張コホートの場合（拡張コホートI、IIのバスケットコホートを除く）：RAF、MEK、またはERK阻害剤による前治療なし。 CRC (KRAS G13D 変異および BRAF V600 変異) 拡大コホート II において、レゴラフェニブによる治療歴はありません。 拡張コホート II では、HM95573 またはコビメチニブによる治療歴はありません。 ステージ 1b および拡張コホート III の場合、EGFR、RAF、MEK、ERK 阻害剤の使用は許可されます。

14. 現在のがんは、次のいずれかである必要があります。

    • 拡張コホート I (HM95573 200 mg BID + コビメチニブ 20 mg QD):

      • KRAS変異NSCLC
      • KRAS変異膵臓腺癌
      • RAS変異CRC
      • -RASまたはRAF変異固形腫瘍（バスケットコホート; KRAS変異NSCLC、KRAS変異膵臓腺癌、およびRAS変異CRCを除く）。 最低10人の黒色腫患者が登録されます。

    • 拡張コホート II (HM95573 300 mg BID + コビメチニブ 20 mg QOD (週 3 回: 28 日サイクルの 1、3、5、8、10、12、15、17、19 日目)):

      • KRAS G13D変異CRC
      • BRAF V600変異CRC
      • NRAS変異メラノーマ
      • -RASまたはRAF変異固形腫瘍（バスケットコホート：最低10個のBRAF V600メラノーマが登録されます）
      • -BRAFクラスII変異（BRAF融合を含む）またはクラスIII変異固形腫瘍
    • ステージ 1b および拡張コホート III (ステージ 1b から選択された HM95573 + セツキシマブ): - BRAF V600 変異 CRC
15. CT 上の少なくとも 1 つの標的病変は、標的対臓器背景 SUVmax (または同様の放射能濃度測定値) 比が 2.0 以上で、最長直径が少なくとも 15 mm の FDG-PET 熱心な関心領域でなければなりません。
16. PD バイオマーカー分析のための治療前および治療後の腫瘍生検を受けることへの同意は、疾患部位に簡単かつ安全にアクセスできる場合に限り、任意です。 簡単かつ安全にアクセスできる疾患部位がない場合、患者は腫瘍生検に同意せずに登録する可能性があります (ステージ 2)。
17. -ステージ1bおよび拡張コホートIIIの患者に別段の禁忌がない限り、皮膚毒性の管理のために予防的抗生物質および局所ステロイドを服用する意欲。

【除外基準】

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外されます。

1. -別のRAF、MEK、ERK、またはEGFR阻害剤による以前の重大な毒性の履歴 治療の中止を必要とする

2. -中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠。 現在、RVOの次の危険因子のいずれかを持っていることがわかっている患者は、研究への参加から除外されます。

   • グレード2以上または症候性高血糖（空腹時）
   • -グレード2以上の制御されていない高血圧（降圧薬でグレード1以下に制御された高血圧の病歴を持つ患者が適格です）
3. 緑内障の病歴
4. -コビメチニブ、セツキシマブ、またはHM95573製剤の成分に対するアレルギーまたは過敏症
5. -サイクル1での治験薬治療の初回投与前2週間以内の緩和放射線療法
6. -サイクル1での治験薬治療の初回投与前4週間以内の実験的治療
7. -サイクル1での治験薬治療の最初の投与前4週間以内の大手術または重大な外傷、または治験治療の過程での大手術の必要性の予測
8. -サイクル1での治験薬治療の初回投与前28日以内の抗がん療法。例外には、抗PD1または抗PDL1抗体およびイピリムマブの少なくとも5半減期のウォッシュアウト期間が含まれます I期の用量漸増および抗 PD1 または抗 PDL1 抗体およびイピリムマブについてはステージ II 拡大期に少なくとも 3 半減期、ニトロソウレアまたはマイトマイシン C については 6 週間、ホルモン療法またはキナーゼ阻害薬については 14 日間のウォッシュアウト。 （メディカルモニターとの話し合いにより、患者が臨床的に関連する毒性から十分に回復した場合、記載されたウォッシュアウト期間よりも短い期間が許可される場合があります）。
9. -以前の治療による現在のグレード> 1の毒性（脱毛症および食欲不振を除く）または何らかの原因によるグレード> 1の神経障害
10. -現在の重度の制御されていない全身性疾患（臨床的に重要な心血管、肺、または腎疾患、進行中または活動中の感染症を含むが、これらに限定されない）
11. -以下を含む臨床的に重要な心機能障害の病歴： 現在制御されていないグレード2以上の高血圧または不安定狭心症
12. -ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの症候性うっ血性心不全の病歴、または治療を必要とする深刻な心不整脈の病歴、心房細動および発作性上室性頻脈を除く
13. -サイクル1での治験薬治療の最初の投与前6か月以内の心筋梗塞の病歴
14. -徐脈性不整脈、徐脈または心臓ブロックの病歴またはベースラインHR <55bpm
15. -先天性QT延長症候群またはQTcF > 440ミリ秒の病歴
16. -LVEF（心エコー検査[ECHO]またはマルチプレゲート取得スキャン[MUGA]で測定）<50％または正常の下限（LLN;いずれか低い方）
17. 丸薬を飲み込めない、または飲みたくない
18. -吸収不良または経腸吸収を妨げる他の状態の病歴
19. -肝疾患（肝硬変を含む）の臨床的に重要な病歴、現在のアルコール乱用、またはHIV、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルスによる現在の既知のアクティブな感染
20. -出血または出血イベント CTCAEグレード3以上 サイクル1、1日目から28日以内
21. -治療用抗凝固薬または血栓溶解性抗凝固薬を受けている患者。 低分子量ヘパリンと低用量アスピリンの使用は許可されています。
22. 活動性自己免疫疾患
23. -制御されていない腹水は、登録前に3週間連続して毎週大量の腹腔穿刺を必要とします
24. 妊娠中、授乳中、または授乳中

25. -未治療、症候性、または症状を制御するための治療が必要な既知の脳転移

    -適切に治療された脳転移の病歴を持つ患者は適格です。 適切に治療された脳転移は、症状を制御するための継続的な医学療法の必要性がなく、放射線治療 (全脳放射線療法または放射線手術 [ガンマナイフ、線形加速器、または同等の]）および/またはスクリーニング期間中の臨床検査および脳画像検査（MRIまたはCTスキャン）によって確認された、外科的治療後3か月以上。 脳転移に対する医学的治療（例：ステロイドまたは発作治療薬）は、サイクル 1 の治験薬治療の初回投与の 4 週間以上前に、その後の症状の出現なしに中止されている必要があります。

26. -研究およびフォローアップ手順を遵守できない
27. -薬力学（PD）または有効性アッセイの解釈を潜在的に妨げる他の病歴または進行中の悪性腫瘍はありません
28. -研究中に禁止されている併用薬、栄養補助食品、または食品を摂取する必要がある
29. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠（線維症）許可されています）。