HM95573 em combinação com cobimetinibe ou cetuximabe em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos

[Critério de inclusão]

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Idade ≥ 19 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
4. Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos documentados histologicamente ou citologicamente com mutação RAS ou RAF para os quais a terapia padrão não existe ou se mostrou ineficaz ou intolerável
5. Doença mensurável por RECIST v1.1
6. Expectativa de vida ≥ 12 semanas

7. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento com medicamento em estudo: Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (este critério deve ser atendida sem transfusão dentro de 2 semanas antes do teste laboratorial) Albumina ≥ 2,5 g/dL Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN AST ou ALT ≤ 3 × LSN, ALP ≤ 2,5 × LSN, com as seguintes exceções:

   • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN
   • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas:

   ALP ≤ 5 × LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockroft-Gault PT/INR e PTT ≤ 1,5 × LSN

8. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (por paciente e/ou parceiro) para usar uma forma altamente eficaz (definida como uma taxa de falha de menos de 1% ao ano) de contracepção (por exemplo, cirurgia esterilização, pílulas anticoncepcionais ou implantes de hormônios contraceptivos) e continuar o uso durante o estudo. Além disso, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar medidas de prevenção de gravidez por no mínimo 3 meses após a descontinuação de HM95573 em combinação com cobimetinibe ou cetuximabe.
9. Para pacientes do sexo masculino: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo: Para homens com parceiras em idade fértil ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose de HM95573 em combinação com cobimetinibe ou cetuximabe para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. O período de tempo em que as medidas preventivas de gravidez são usadas após a descontinuação do medicamento pode ser ajustado com base na farmacocinética humana.
10. Consentimento para fornecer tecido de arquivo (um bloco de tecido embebido em parafina ou lâminas não coradas) para teste com o painel FoundationOne para avaliar e confirmar alterações genéticas, incluindo, mas não limitado a, status mutacional KRAS, NRAS, BRAF, EGFR e PI3K.
11. Doença ávida por FDG-PET na varredura inicial. Os pacientes considerados para inclusão na expansão da coorte (Estágio 2) devem atender a todos os seguintes critérios adicionais de elegibilidade:
12. Não mais do que cinco terapias sistêmicas anteriores para câncer localmente avançado ou metastático
13. Para as coortes de expansão (exceto coorte de cesta na coorte de expansão I, II): Nenhuma terapia anterior com um inibidor de RAF, MEK ou ERK. Nenhum tratamento anterior com regorafenibe na coorte de expansão II do CRC (mutante KRAS G13D e BRAF V600). Nenhuma terapia anterior com HM95573 ou cobimetinibe na coorte de expansão II. Para o Estágio 1b e a coorte de expansão III antes do inibidor de EGFR, RAF, MEK, ERK é permitido.

14. O câncer atual deve ser um dos seguintes:

    • Coorte de expansão I (HM95573 200 mg BID + cobimetinibe 20 mg QD):

      • NSCLC mutante KRAS
      • Adenocarcinoma pancreático mutante KRAS
      • CRC mutante RAS
      • Tumores sólidos mutantes RAS ou RAF (coorte de cesta; exclui NSCLC mutante KRAS, adenocarcinoma pancreático mutante KRAS e CRC mutante RAS). Um mínimo de 10 pacientes com melanoma serão inscritos.

    • Coorte de expansão II (HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20 mg QOD (3 vezes por semana: dia 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 do ciclo de 28 dias)):

      • KRAS G13D-mutante CRC
      • BRAF V600-mutante CRC
      • Melanoma mutante NRAS
      • Tumores sólidos mutantes RAS ou RAF (coorte de cesta: Um mínimo de 10 melanomas BRAF V600 serão inscritos)
      • BRAF Classe II-mutante (incluindo fusões BRAF) ou tumores sólidos mutantes Classe III
    • Estágio 1b e Coorte de expansão III (dose selecionada de HM95573 do estágio 1b + cetuximabe): - BRAF V600-mutante CRC
15. Pelo menos uma lesão-alvo na TC também deve ser uma região de interesse ávida por FDG-PET que tenha uma relação alvo-para-órgão SUVmax (ou medida de concentração de radioatividade semelhante) de ≥ 2,0 e pelo menos 15 mm no diâmetro mais longo.
16. O consentimento para se submeter a biópsias tumorais pré e pós-tratamento para análise de biomarcadores de DP é opcional, desde que os locais da doença sejam acessíveis de forma fácil e segura. Na ausência de locais de doença acessíveis com facilidade e segurança, os pacientes podem se inscrever sem consentir em biópsias de tumor (Estágio 2).
17. Disposição para tomar antibióticos profiláticos e esteróides tópicos para o tratamento da toxicidade cutânea, a menos que contraindicado de outra forma para o paciente no Estágio 1b e na Coorte de Expansão III.

[Critério de exclusão]

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. História de toxicidade significativa anterior de outro inibidor de RAF, MEK, ERK ou EGFR exigindo a descontinuação do tratamento

2. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para retinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular. Os pacientes serão excluídos da participação no estudo se atualmente tiverem algum dos seguintes fatores de risco para RVO:

   • Grau ≥ 2 ou hiperglicemia sintomática (jejum)
   • Hipertensão não controlada de Grau ≥ 2 (pacientes com histórico de hipertensão controlada com medicação anti-hipertensiva de Grau ≤ 1 são elegíveis)
3. História de glaucoma
4. Alergia ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de cobimetinibe, cetuximabe ou HM95573
5. Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento com medicamento em estudo no Ciclo 1
6. Terapia experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento com medicamento em estudo no Ciclo 1
7. Procedimento cirúrgico de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo no Ciclo 1, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo
8. Terapia anticancerígena dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento com medicamento em estudo no Ciclo 1. As exceções incluem um período de washout de pelo menos cinco meias-vidas para anticorpos anti-PD1 ou anti-PDL1 e ipilimumabe durante o escalonamento da dose do Estágio I e pelo menos três meias-vidas para anticorpos anti-PD1 ou anti-PDL1 e ipilimumabe durante a fase de expansão do Estágio II, um washout de 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C ou 14 dias para terapia hormonal ou inibidores de quinase. (após discussão com o Monitor Médico, pode ser permitido um período de wash-out inferior ao indicado, desde que o paciente tenha se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade clinicamente relevante).
9. Toxicidade atual de grau > 1 (exceto alopecia e anorexia) de terapia anterior ou neuropatia de grau > 1 de qualquer causa
10. Doença sistêmica atual grave e descontrolada (incluindo, mas não se limitando a, doença cardiovascular, pulmonar ou renal clinicamente significativa, infecção ativa ou em andamento)
11. Histórico de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte: Hipertensão atual descontrolada de grau ≥ 2 ou angina instável
12. História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento, com exceção de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
13. História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento com medicamento em estudo no Ciclo 1
14. História de bradiarritmias, bradicardia ou bloqueio cardíaco ou FC basal < 55bpm
15. História de síndrome do QT longo congênito ou QTcF > 440 ms
16. FEVE (conforme medido por ecocardiografia [ECO] ou varredura de aquisição múltipla [MUGA]) < 50% ou abaixo do limite inferior do normal (LLN; o que for menor)
17. Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
18. História de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral
19. História clinicamente significativa de doença hepática (incluindo cirrose), abuso atual de álcool ou infecção ativa conhecida atual por HIV, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C
20. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento CTCAE Grau 3 ou superior dentro de 28 dias do Ciclo 1, Dia 1
21. Pacientes recebendo anticoagulantes terapêuticos ou anticoagulantes trombolíticos. O uso de heparina de baixo peso molecular e aspirina em baixa dose são permitidos.
22. Doença autoimune ativa
23. Ascite não controlada exigindo paracentese semanal de grande volume por 3 semanas consecutivas antes da inscrição
24. Gravidez, lactação ou amamentação

25. Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas

    - Pacientes com histórico de metástases cerebrais adequadamente tratadas são elegíveis. As metástases cerebrais adequadamente tratadas são definidas como aquelas sem necessidade contínua de terapia médica para controlar os sintomas e sem evidência de progressão ou hemorragia por ≥ 2 meses após o tratamento com radiação (como radioterapia cerebral total ou radiocirurgia [Gamma Knife, acelerador linear ou equivalente ]) e/ou ≥ 3 meses após o tratamento cirúrgico, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada) durante o período de triagem. Qualquer terapia médica para metástases cerebrais (por exemplo, esteróides ou medicamentos para convulsões) deve ter sido descontinuada sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥ 4 semanas antes da primeira dose do tratamento com o medicamento do estudo no Ciclo 1.

26. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
27. Nenhuma outra história ou malignidade em curso que possa interferir na interpretação da farmacodinâmica (PD) ou nos ensaios de eficácia
28. Necessidade de tomar medicação concomitante, suplemento dietético ou alimento proibido durante o estudo
29. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. é permitido).