HM95573 en combinación con cobimetinib o cetuximab en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados

[Criterios de inclusión]

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad ≥ 19 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1
4. Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos documentados histológica o citológicamente con mutación RAS o RAF para los cuales no existe una terapia estándar o ha demostrado ser ineficaz o intolerable
5. Enfermedad medible según RECIST v1.1
6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas

7. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio: Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (este criterio debe cumplirse sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la prueba de laboratorio) Albúmina ≥ 2,5 g/dL Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN AST o ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, con las siguientes excepciones:

   • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN
   • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas:

   ALP ≤ 5 × ULN Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault PT/INR y PTT ≤ 1,5 × ULN

8. Para pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar una forma altamente efectiva (definida como una tasa de falla de menos del 1% por año) de anticoncepción (p. ej., cirugía esterilización, píldoras anticonceptivas o implantes de hormonas anticonceptivas) y continuar usándolo durante la duración del estudio. Además, las pacientes en edad fértil deben usar medidas de prevención del embarazo durante un mínimo de 3 meses después de la interrupción de HM95573 en combinación con cobimetinib o cetuximab.
9. Para pacientes masculinos: acuerdo de abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Para hombres con parejas femeninas en edad fértil o parejas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de HM95573 en combinación con cobimetinib o cetuximab para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. El período de tiempo durante el cual se utilizan las medidas preventivas del embarazo después de la interrupción del fármaco puede ajustarse en función de la farmacocinética humana.
10. Consentimiento para proporcionar tejido de archivo (ya sea un bloque de tejido incrustado en parafina o portaobjetos sin teñir) para analizar con el panel FoundationOne para evaluar y confirmar alteraciones genéticas que incluyen, entre otras, el estado mutacional de KRAS, NRAS, BRAF, EGFR y PI3K.
11. FDG-PET enfermedad ávida en la exploración inicial. Los pacientes que se consideren para la inscripción en la expansión de la cohorte (Etapa 2) deben cumplir con todos los siguientes criterios de elegibilidad adicionales:
12. No más de cinco tratamientos sistémicos previos para el cáncer metastásico o localmente avanzado
13. Para las cohortes de expansión (excepto la cohorte de cesta en la cohorte de expansión I, II): Sin tratamiento previo con un inhibidor de RAF, MEK o ERK. Sin tratamiento previo con regorafenib en la cohorte de expansión II de CCR (mutante KRAS G13D y BRAF V600). Sin tratamiento previo con HM95573 o cobimetinib en la cohorte de expansión II. Para la Etapa 1b y la cohorte de expansión III, se permite el inhibidor previo de EGFR, RAF, MEK, ERK.

14. El cáncer actual debe ser uno de los siguientes:

    • Cohorte de expansión I (HM95573 200 mg BID + cobimetinib 20 mg QD):

      • NSCLC con mutación KRAS
      • Adenocarcinoma de páncreas con mutación KRAS
      • CRC mutante en RAS
      • Tumores sólidos con mutación en RAS o RAF (cohorte de canasta; excluye NSCLC con mutación en KRAS, adenocarcinoma de páncreas con mutación en KRAS y CCR con mutación en RAS). Se inscribirá un mínimo de 10 pacientes con melanoma.

    • Cohorte de expansión II (HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20 mg QOD (3 veces a la semana: día 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 del ciclo de 28 días)):

      • CRC mutante KRAS G13D
      • CRC mutante BRAF V600
      • Melanoma mutante NRAS
      • Tumores sólidos con mutación RAS o RAF (cohorte de canasta: se inscribirá un mínimo de 10 melanomas BRAF V600)
      • Tumores sólidos con mutación BRAF de clase II (incluidas las fusiones de BRAF) o con mutación de clase III
    • Fase 1b y cohorte de expansión III (HM95573 dosis seleccionada de la fase 1b + cetuximab): - CCR con mutación BRAF V600
15. Al menos una lesión diana en la TC también debe ser una región de interés ávida de FDG-PET que tenga una relación SUVmáx objetivo-órgano-fondo (o medida de concentración de radiactividad similar) de ≥ 2,0 y al menos 15 mm de diámetro más largo.
16. El consentimiento para someterse a biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento para el análisis de biomarcadores de EP es opcional, siempre que los sitios de la enfermedad sean accesibles de manera fácil y segura. En ausencia de sitios de la enfermedad accesibles de manera fácil y segura, los pacientes pueden inscribirse sin su consentimiento para las biopsias del tumor (Etapa 2).
17. Voluntad de tomar antibióticos profilácticos y esteroides tópicos para el tratamiento de la toxicidad de la piel, a menos que esté contraindicado para el paciente en el estadio 1b y la cohorte de expansión III.

[Criterio de exclusión]

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Antecedentes de toxicidad significativa previa de otro inhibidor de RAF, MEK, ERK o EGFR que requiera la interrupción del tratamiento

2. Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si actualmente se sabe que tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR:

   • Grado ≥ 2 o hiperglucemia sintomática (en ayunas)
   • Hipertensión no controlada de grado ≥ 2 (son elegibles los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con medicación antihipertensiva de grado ≤ 1)
3. Historia del glaucoma
4. Alergia o hipersensibilidad a los componentes de la formulación de cobimetinib, cetuximab o HM95573
5. Radioterapia paliativa en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio en el Ciclo 1
6. Terapia experimental dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio en el Ciclo 1
7. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio en el Ciclo 1, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio
8. Terapia contra el cáncer dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio en el Ciclo 1. Las excepciones incluyen un período de lavado de al menos cinco vidas medias para los anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 e ipilimumab durante el aumento de la dosis de la Etapa I y al menos tres vidas medias para anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 e ipilimumab durante la fase de expansión de la Etapa II, un lavado de 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C, o 14 días para terapia hormonal o inhibidores de quinasa. (previa discusión con el monitor médico, se puede permitir un período de lavado menor al indicado siempre que el paciente se haya recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad clínicamente relevante).
9. Toxicidad actual de grado > 1 (excepto alopecia y anorexia) por terapia previa o neuropatía de grado > 1 por cualquier causa
10. Enfermedad sistémica grave no controlada actual (incluidas, entre otras, enfermedades cardiovasculares, pulmonares o renales clínicamente significativas, infección en curso o activa)
11. Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes: Hipertensión actual no controlada de Grado ≥ 2 o angina inestable
12. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento, con la excepción de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
13. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio en el Ciclo 1
14. Antecedentes de bradiarritmias, bradicardia o bloqueo cardíaco o FC basal < 55 lpm
15. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTcF > 440 ms
16. FEVI (medida por ecocardiografía [ECHO] o exploración de adquisición multiplegada [MUGA]) < 50 % o por debajo del límite inferior normal (LLN; el que sea menor)
17. Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
18. Historia de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
19. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática (incluida la cirrosis), abuso actual de alcohol o infección activa conocida actual por el VIH, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C
20. Cualquier evento de hemorragia o sangrado CTCAE Grado 3 o superior dentro de los 28 días del Ciclo 1, Día 1
21. Pacientes que reciben anticoagulación terapéutica o anticoagulantes trombolíticos. Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular y aspirina en dosis bajas.
22. Enfermedad autoinmune activa
23. Ascitis no controlada que requiere paracentesis semanal de gran volumen durante 3 semanas consecutivas antes de la inscripción
24. Embarazo, lactancia o amamantamiento

25. Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas

    - Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas adecuadamente son elegibles. Las metástasis cerebrales tratadas adecuadamente se definen como aquellas que no requieren tratamiento médico continuo para controlar los síntomas y no hay evidencia de progresión o hemorragia durante ≥ 2 meses después del tratamiento con radiación (como radioterapia total del cerebro o radiocirugía [bisturí de rayos gamma, acelerador lineal o equivalente). ]) y/o ≥ 3 meses después del tratamiento quirúrgico, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada) durante el período de selección. Cualquier tratamiento médico para metástasis cerebrales (p. ej., esteroides o medicamentos anticonvulsivos) debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio en el Ciclo 1.

26. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
27. Ningún otro antecedente de malignidad en curso que pudiera interferir potencialmente con la interpretación de la farmacodinámica (PD) o los ensayos de eficacia
28. Necesidad de tomar un medicamento concomitante, un suplemento dietético o un alimento que esté prohibido durante el estudio
29. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido).