HM95573 i kombination med enten Cobimetinib eller Cetuximab hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer

[Inklusionskriterier]

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Alder ≥ 19 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
4. Histologisk eller cytologisk dokumenterede, lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer med RAS- eller RAF-mutation, for hvilke standardbehandling enten ikke eksisterer eller har vist sig ineffektiv eller utålelig
5. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1
6. Forventet levetid ≥ 12 uger

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling: Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/μL Trombocyttal ≥ 100.000/μL Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (dette kriterium) skal opfyldes uden transfusion inden for 2 uger før laboratorietest) Albumin ≥ 2,5 g/dL Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN AST eller ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, med følgende undtagelser:

   • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN
   • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser:

   ALP ≤ 5 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min på basis af Cockroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering PT/INR og PTT ≤ 1,5 × ULN

8. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge én yderst effektiv form (defineret som en fejlrate på mindre end 1 % pr. år) af prævention (f.eks. kirurgisk sterilisering, p-piller eller svangerskabsforebyggende hormonimplantater) og fortsætte brugen i hele undersøgelsens varighed. Derudover bør kvindelige patienter i den fødedygtige alder anvende graviditetsforebyggende foranstaltninger i mindst 3 måneder efter seponering af HM95573 i kombination med enten cobimetinib eller cetuximab.
9. For mandlige patienter: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: For mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere, skal mænd forblive afholdende eller bruge et kondom i behandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af HM95573 i kombination med enten cobimetinib eller cetuximab for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Varigheden af ​​graviditetsforebyggende foranstaltninger efter seponering af lægemidlet kan justeres baseret på den humane farmakokinetik.
10. Samtykke til at levere arkivvæv (enten en paraffin-indlejret vævsblok eller ufarvede objektglas) til test med FoundationOne-panelet for at vurdere og bekræfte genetiske ændringer, herunder, men ikke begrænset til, KRAS, NRAS, BRAF, EGFR og PI3K mutationsstatus.
11. FDG-PET ivrig sygdom på baseline scanning. Patienter, der overvejes til at blive tilmeldt kohorteudvidelsen (stadie 2), skal opfylde alle følgende yderligere berettigelseskriterier:
12. Ikke mere end fem tidligere systemiske behandlinger for lokalt fremskreden eller metastatisk cancer
13. For ekspansionskohorterne (undtagen kurvkohorte i ekspansionskohorte I, II): Ingen forudgående terapi med en RAF-, MEK- eller ERK-hæmmer. Ingen tidligere behandling med regorafenib i CRC (KRAS G13D- og BRAF V600-mutant) ekspansionskohorte II. Ingen tidligere behandling med HM95573 eller cobimetinib i ekspansionskohorten II. For trin 1b og ekspansionskohorten III er tidligere EGFR, RAF, MEK, ERK-hæmmer tilladt.

14. Nuværende kræftsygdom skal være en af ​​følgende:

    • Ekspansionskohorte I (HM95573 200 mg BID + cobimetinib 20 mg QD):

      • KRAS-mutant NSCLC
      • KRAS-mutant bugspytkirteladenokarcinom
      • RAS-mutant CRC
      • RAS- eller RAF-mutant solide tumorer (kurv kohorte; udelukker KRAS-mutant NSCLC, KRAS-mutant pancreas adenokarcinom og RAS-mutant CRC). Der vil blive indskrevet minimum 10 melanompatienter.

    • Ekspansionskohorte II (HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20mg QOD (3 gange om ugen: dag 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 af 28 dages cyklus)):

      • KRAS G13D-mutant CRC
      • BRAF V600-mutant CRC
      • NRAS-mutant melanom
      • RAS- eller RAF-mutante solide tumorer (kurv kohorte: Der vil blive tilmeldt mindst 10 BRAF V600 melanom)
      • BRAF Klasse II-mutant (herunder BRAF-fusioner) eller Klasse III-mutant solide tumorer
    • Fase 1b og ekspansionskohorte III (HM95573 udvalgt dosis fra stadium 1b + cetuximab): - BRAF V600-mutant CRC
15. Mindst én mållæsion på CT skal også være en FDG-PET-ivrig region af interesse, som har et mål-til-organ-baggrunds SUVmax-forhold (eller lignende radioaktivitetskoncentrationsmål) på ≥ 2,0 og mindst 15 mm i den længste diameter.
16. Samtykke til at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandling til PD-biomarkøranalyse er valgfrit, forudsat at sygdomssteder er let og sikkert tilgængelige. I mangel af let og sikkert tilgængelige sygdomssteder kan patienter tilmeldes uden samtykke til tumorbiopsier (stadie 2).
17. Vilje til at tage profylaktiske antibiotika og topikale steroider til behandling af hudtoksicitet, medmindre andet er kontraindiceret for patienten i trin 1b og ekspansionskohorte III.

[Ekskluderingskriterier]

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Anamnese med tidligere signifikant toksicitet fra en anden RAF-, MEK-, ERK- eller EGFR-hæmmer, der kræver seponering af behandlingen

2. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for central serøs retinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de i øjeblikket vides at have en af ​​følgende risikofaktorer for RVO:

   • Grad ≥ 2 eller symptomatisk hyperglykæmi (fastende)
   • Grad ≥ 2 ukontrolleret hypertension (patienter med en historie med hypertension kontrolleret med antihypertensiv medicin til grad ≤ 1 er kvalificerede)
3. Historien om glaukom
4. Allergi eller overfølsomhed over for komponenter i cobimetinib-, cetuximab- eller HM95573-formuleringen
5. Palliativ strålebehandling inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling i cyklus 1
6. Eksperimentel terapi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling i cyklus 1
7. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling i cyklus 1, eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet
8. Anti-cancerterapi inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling i cyklus 1. Undtagelser omfatter en udvaskningsperiode på mindst fem halveringstider for anti-PD1- eller anti-PDL1-antistoffer og ipilimumab under fase I-dosiseskalering og mindst tre halveringstider for anti-PD1 eller anti-PDL1 antistoffer og ipilimumab i trin II ekspansionsfasen, en udvaskning på 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C eller 14 dage for hormonbehandling eller kinasehæmmere. (ved samtale med lægemonitoren kan der tillades færre end den angivne udvaskningsperiode, forudsat at patienten er tilstrækkeligt restitueret efter enhver klinisk relevant toksicitet).
9. Aktuel grad > 1 toksicitet (undtagen alopeci og anoreksi) fra tidligere behandling eller grad > 1 neuropati uanset årsag
10. Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (herunder, men ikke begrænset til, klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller nyresygdom, igangværende eller aktiv infektion)
11. Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende: Aktuel ukontrolleret grad ≥ 2 hypertension eller ustabil angina
12. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse III eller IV eller alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling, med undtagelser af atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
13. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling i cyklus 1
14. Anamnese med bradyarytmier, bradykardi eller hjerteblok eller baseline HR < 55bpm
15. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller QTcF > 440 msek
16. LVEF (målt ved ekkokardiografi [ECHO] eller multi-plegated acquisition scan [MUGA]) < 50 % eller under den nedre grænse for normal (LLN; alt efter hvad der er lavere)
17. Manglende evne eller vilje til at sluge piller
18. Anamnese med malabsorption eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption
19. Klinisk signifikant historie med leversygdom (inklusive skrumpelever), aktuelt alkoholmisbrug eller aktuel kendt aktiv infektion med HIV, hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus
20. Enhver blødning eller blødningshændelse CTCAE grad 3 eller højere inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1
21. Patienter, der får terapeutisk antikoagulantia eller trombolytiske antikoagulantia. Brug af lavmolekylært heparin og lavdosis aspirin er tilladt.
22. Aktiv autoimmun sygdom
23. Ukontrolleret ascites, der kræver ugentlig stor volumen paracentese i 3 på hinanden følgende uger før tilmelding
24. Graviditet, amning eller amning

25. Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer

    - Patienter med en anamnese med tilstrækkeligt behandlede hjernemetastaser er kvalificerede. Tilstrækkeligt behandlede hjernemetastaser er defineret som dem, der ikke har noget løbende behov for medicinsk behandling for at kontrollere symptomer, og ingen tegn på progression eller blødning i ≥ 2 måneder efter strålebehandling (såsom strålebehandling af hele hjernen eller strålekirurgi [gammakniv, lineær accelerator eller tilsvarende ]) og/eller ≥ 3 måneder efter kirurgisk behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og billeddannelse af hjernen (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller CT-skanning) under screeningsperioden. Enhver medicinsk behandling for hjernemetastaser (f.eks. steroider eller anfaldsmedicin) skal være afbrudt uden efterfølgende symptomer i ≥ 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling i cyklus 1.

26. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
27. Ingen anden historie med eller igangværende malignitet, der potentielt ville interferere med fortolkningen af ​​farmakodynamikken (PD) eller effektivitetsassays
28. Behov for at tage en samtidig medicin, kosttilskud eller mad, der er forbudt under undersøgelsen
29. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning (Historie om strålingsfelt i pneumonitis) strålingsfelt (fibrosis) er tilladt).