HM95573 in combinazione con cobimetinib o cetuximab in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici

[Criterio di inclusione]

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età ≥ 19 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Performance status ECOG di 0 o 1
4. Tumori solidi istologicamente o citologicamente documentati, localmente avanzati o metastatici con mutazione RAS o RAF per i quali la terapia standard non esiste o si è dimostrata inefficace o intollerabile
5. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

7. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio: Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL Conta piastrinica ≥ 100.000/μL Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (questo criterio deve essere soddisfatta senza trasfusione entro 2 settimane prima del test di laboratorio) Albumina ≥ 2,5 g/dL Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN AST o ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, con le seguenti eccezioni:

   • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN
   • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee:

   ALP ≤ 5 × ULN Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockroft-Gault PT/INR e PTT ≤ 1,5 × ULN

8. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una forma altamente efficace (definita come un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) di contraccezione (ad es. sterilizzazione, pillola anticoncezionale o impianto di ormoni contraccettivi) e di continuare l'uso per tutta la durata dello studio. Inoltre, le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare misure di prevenzione della gravidanza per un minimo di 3 mesi dopo l'interruzione di HM95573 in combinazione con cobimetinib o cetuximab.
9. Per i pazienti di sesso maschile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso del preservativo e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: Per gli uomini con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere un preservativo durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di HM95573 in combinazione con cobimetinib o cetuximab per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Il periodo di tempo in cui vengono utilizzate le misure di prevenzione della gravidanza dopo l'interruzione del farmaco può essere aggiustato in base alla farmacocinetica umana.
10. Consenso a fornire tessuto d'archivio (un blocco di tessuto incluso in paraffina o vetrini non colorati) per il test con il pannello FoundationOne per valutare e confermare le alterazioni genetiche incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, lo stato mutazionale di KRAS, NRAS, BRAF, EGFR e PI3K.
11. Malattia avida di FDG-PET alla scansione di base. I pazienti che sono considerati per l'arruolamento nell'espansione della coorte (fase 2) devono soddisfare tutti i seguenti criteri di idoneità aggiuntivi:
12. Non più di cinque precedenti terapie sistemiche per cancro localmente avanzato o metastatico
13. Per le coorti di espansione (eccetto la coorte basket nella coorte di espansione I, II): nessuna precedente terapia con un inibitore RAF, MEK o ERK. Nessun precedente trattamento con regorafenib nella coorte di espansione II CRC (KRAS G13D- e BRAF V600-mutant). Nessuna precedente terapia con HM95573 o cobimetinib nella coorte di espansione II. Per lo stadio 1b e la coorte di espansione III è consentito l'inibitore precedente di EGFR, RAF, MEK, ERK.

14. Il cancro attuale deve essere uno dei seguenti:

    • Coorte di espansione I (HM95573 200 mg BID + cobimetinib 20 mg QD):

      • NSCLC mutante KRAS
      • Adenocarcinoma pancreatico mutante KRAS
      • CRC mutante RAS
      • Tumori solidi con mutazione RAS o RAF (coorte basket; esclude NSCLC con mutazione KRAS, adenocarcinoma pancreatico con mutazione KRAS e CRC con mutazione RAS). Saranno arruolati un minimo di 10 pazienti con melanoma.

    • Coorte di espansione II (HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20 mg QOD (3 volte alla settimana: giorno 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 del ciclo di 28 giorni)):

      • CRC mutante KRAS G13D
      • CRC mutante BRAF V600
      • Melanoma mutante NRAS
      • Tumori solidi mutanti RAS o RAF (coorte basket: saranno arruolati almeno 10 melanomi BRAF V600)
      • Tumori solidi con mutazione BRAF di classe II (comprese le fusioni di BRAF) o con mutazione di classe III
    • Stadio 1b e coorte di espansione III (dose selezionata di HM95573 dallo stadio 1b + cetuximab): - CRC con mutazione BRAF V600
15. Almeno una lesione bersaglio alla TC deve anche essere una regione di interesse avida FDG-PET che abbia un rapporto SUVmax bersaglio-organo-fondo (o una misura simile della concentrazione di radioattività) di ≥ 2,0 e un diametro maggiore di almeno 15 mm.
16. Il consenso a sottoporsi a biopsie tumorali prima e dopo il trattamento per l'analisi dei biomarcatori di PD è facoltativo, a condizione che i siti della malattia siano accessibili in modo facile e sicuro. In assenza di siti di malattia facilmente e in sicurezza accessibili, i pazienti possono arruolarsi senza acconsentire alle biopsie tumorali (Fase 2).
17. Disponibilità ad assumere antibiotici profilattici e steroidi topici per la gestione della tossicità cutanea se non diversamente controindicato per il paziente in fase 1b e coorte di espansione III.

[Criteri di esclusione]

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Storia di precedente tossicità significativa da un altro inibitore RAF, MEK, ERK o EGFR che richiedeva l'interruzione del trattamento

2. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se attualmente sono noti per avere uno dei seguenti fattori di rischio per RVO:

   • Grado ≥ 2 o iperglicemia sintomatica (a digiuno)
   • Ipertensione non controllata di grado ≥ 2 (sono ammissibili i pazienti con una storia di ipertensione controllata con farmaci antipertensivi fino al grado ≤ 1)
3. Storia del glaucoma
4. Allergia o ipersensibilità ai componenti della formulazione di cobimetinib, cetuximab o HM95573
5. Radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio nel Ciclo 1
6. Terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio nel Ciclo 1
7. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco in studio nel Ciclo 1, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio
8. Terapia anticancro entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio nel Ciclo 1. Le eccezioni includono un periodo di washout di almeno cinque emivite per gli anticorpi anti-PD1 o anti-PDL1 e ipilimumab durante l'escalation della dose di Fase I e almeno tre emivite per gli anticorpi anti-PD1 o anti-PDL1 e ipilimumab durante la fase di espansione della Fase II, un periodo di sospensione di 6 settimane per le nitrosouree o la mitomicina C o 14 giorni per la terapia ormonale o gli inibitori della chinasi. (previa discussione con il Medical Monitor, può essere consentito un periodo di wash-out inferiore a quello dichiarato, a condizione che il paziente si sia adeguatamente ripreso da qualsiasi tossicità clinicamente rilevante).
9. Tossicità attuale di Grado > 1 (eccetto alopecia e anoressia) da precedente terapia o neuropatia di Grado > 1 da qualsiasi causa
10. Malattia sistemica grave e non controllata in atto (incluse, ma non limitate a, malattie cardiovascolari, polmonari o renali clinicamente significative, infezione in corso o attiva)
11. Storia di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti: Ipertensione attuale non controllata di grado ≥ 2 o angina instabile
12. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe New York Heart Association III o IV o grave aritmia cardiaca che richiede trattamento, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia parossistica sopraventricolare
13. Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento con il farmaco in studio nel Ciclo 1
14. Storia di bradiaritmie, bradicardia o blocco cardiaco o FC basale < 55 bpm
15. Storia di sindrome congenita del QT lungo o QTcF > 440 msec
16. LVEF (misurata mediante ecocardiografia [ECHO] o scansione di acquisizione multi-plegata [MUGA]) < 50% o inferiore al limite inferiore della norma (LLN; qualunque sia inferiore)
17. Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
18. Storia di malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
19. Storia clinicamente significativa di malattia epatica (compresa la cirrosi), attuale abuso di alcol o infezione attiva nota in corso da HIV, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C
20. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di Grado 3 CTCAE o superiore entro 28 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1
21. Pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici o anticoagulanti trombolitici. È consentito l'uso di eparina a basso peso molecolare e aspirina a basso dosaggio.
22. Malattia autoimmune attiva
23. Ascite incontrollata che richiede una paracentesi settimanale di grande volume per 3 settimane consecutive prima dell'arruolamento
24. Gravidanza, allattamento o allattamento

25. Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi

    - Sono ammissibili i pazienti con una storia di metastasi cerebrali adeguatamente trattate. Le metastasi cerebrali adeguatamente trattate sono definite come quelle che non richiedono una terapia medica continua per controllare i sintomi e nessuna evidenza di progressione o emorragia per ≥ 2 mesi dopo il trattamento con radiazioni (come radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia [Gamma Knife, acceleratore lineare o equivalente ]) e/o ≥ 3 mesi dopo il trattamento chirurgico, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o TAC) durante il periodo di screening. Qualsiasi terapia medica per le metastasi cerebrali (ad es. steroidi o farmaci convulsivi) deve essere stata interrotta senza la successiva comparsa di sintomi per ≥ 4 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio nel Ciclo 1.

26. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
27. Nessun'altra storia o tumore maligno in corso che possa potenzialmente interferire con l'interpretazione della farmacodinamica (PD) o dei test di efficacia
28. Necessità di assumere un farmaco concomitante, un integratore alimentare o un alimento proibito durante lo studio
29. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace (Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso).