切除不能な結腸直腸肝転移を有する患者における治療反応の評価 フィージビリティスタディ (TRICOMA)

臨床研究 低侵襲技術によって得られた顕微鏡組織分析に基づく、切除不能な結腸直腸肝転移を有する患者における腫瘍学的治療反応の評価。

背景 デンマークにおける結腸直腸癌 (CRC) の発生率は 4.200 例であり、有病率は約 30.000 です。 患者の 5 人に 1 人が同時性肝転移 (CRC-LM) を発症し、同様の数が疾患の経過中に異時性 CRC-LM を発症します。

手術は、ほとんどの場合、化学療法と組み合わせて、治癒を目的とした CRC-LM の治療の基礎となります。 手術と化学療法単独を比較した無作為化研究はありませんが、データによると、手術単独と比較して、化学療法と手術を併用すると、無増悪生存期間が早期に有利になることが示されています。 肝切除を受けた患者の 5 年生存率は約 40% であり、一部のシリーズではそれ以上です。 臨床シリーズでは、CRC-LM 患者の 4 人に 1 人が切除可能であることが示唆されていますが、少数の集団ベースの研究では切除率が 4% と低いことが報告されています。 デンマークのがん患者の全体的な治療を改善するために、デンマーク保健医療局は、一連の National Integrated Cancer Pathways (「Kræftpakker」) を立ち上げました。 処理時間を短縮するために、2008 年末までに CRC-LM の経路が発行されました (例: より迅速な診断とより迅速な治療の開始)、およびすべての CRC-LM 患者における集学的チーム会議 (MDT) 評価の強制的な使用がこの文書に記載されています。 したがって、デンマークのすべてのCRC-LM患者は、これらの患者を治療する4つの地域センター（Aalborg、Aarhus、OdenseまたはCopenhagen）のいずれかでMDTで評価する必要があります。 しかし、南デンマーク地域の胃食道がんおよび膵臓がんに関する疫学研究は、かなりの数の患者が積極的な治療を受けていないこと、および/または地域の MDT で提示および評価さえされていないことを明確に示しています。 これは CRC-LM 患者にも当てはまる可能性があり、人口ベースの研究と臨床ベースの研究の間で報告された治療率の違いの一部を説明できる可能性があります。

CRC-LM の患者が地域の MDT で評価されると、MR/CT スキャンと併存疾患とパフォーマンス ステータスの評価に基づいて 5 つのグループに分けられます。

1. 切除可能な肝転移を有する患者
2. -潜在的に切除可能な肝転移のある患者。 これらの患者は、切除を受けるために「ダウンステージング」が必要になります
3. -切除不能な肝転移のある患者。
4. 播種性肝外疾患の患者
5. 手術および化学療法に不適格な患者

グループ1〜4の患者には、さまざまな設定で化学療法が提供されます。 グループ 2、3、および 4 の患者の化学療法後の再評価は、これらの患者の次の治療ステップにとって重要です。 残念ながら、この再評価は不確実であるか、間違っていることさえあり、患者の状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。 一般に、CRC-LM (他の多くのがん疾患と同様) の化学療法に関する研究における主な問題は、治療反応の客観的な評価、つまりさまざまな治療戦略の効果です。 世界中で、この評価は非侵襲的画像と RECIST 1.1 基準のような代理マーカーに基づいています (例: 腫瘍径の測定。 完全な放射線反応 (例: 病気の視覚的証拠がない) は、最新の化学療法レジメンで治療された局所進行または転移性 CRC 患者の 4 ～ 6% で観察されますが、患者の 5 ～ 38% は、化学療法を受けた後に肝臓に 1 つまたは複数の消失病変を示します。 しかし、これらの消失病変における完全な病理学的反応が 20% と低いことは、画像化の問題を強調しています。 CT スキャンでの完全な石灰化の存在は、反応を示している可能性がありますが、悪性腫瘍の殺菌を意味するものではありません。 したがって、石灰化病変と消失病変の領域の切除が推奨されますが、この戦略は治療画像に基づくと困難であることが判明する場合があります。 応答スケールの反対側では、患者の最大 15% が全身療法中に進行すると推定されており、この問題は再評価スキャン中にも対処する必要があります。 したがって、問題の長いリストは、CRC-LM 患者の治療反応の客観的評価に関連しています。

現時点では、この反応を評価する最善の方法は、治療前後の転移の組織学的比較を伴う詳細な術中超音波検査 (IOUS) マッピングです。 明らかに、この方法は倫理的および実際的な問題の両方に直面しますが、最小限の侵襲的で治療前の基準マーキングとそれに続く治療前後のマーキングされた病変の腹腔鏡生検を備えたセットアップを使用することは、信頼できる（例えば、 これらの患者の再評価。 さらに、このアプローチは、正常な肝組織に対する化学療法の潜在的な損傷効果の推定を可能にします。

仮説

臨床研究部分の仮説は、最初は切除不能な CRC-LM 患者の化学療法後の治療効果を評価するために、最小限の侵襲性で安全かつ組織学的に制御された設定を考案できるというものです。

臨床研究の目的 最初に切除不能なCRC-LMを有する患者における化学療法後の治療効果を評価するための新しい低侵襲セットアップを考案し、テストすること。

より具体的には、臨床研究では次の質問に対処します。

1. CRC-LM の腹腔鏡下超音波 (LUS) 誘導マーキングを実行することは技術的に実行可能ですか?
2. CRC-LM の LUS ガイド付きマーキングを実行しても安全ですか?
3. 従来の非侵襲的イメージングや化学療法後の LUS でマーキングを特定することは可能ですか?
4. 化学療法後に、代表的な腹腔鏡検査 (LAP) 標本/マークされた組織の生検を取得することは可能ですか?
5. LAP検査やLUS評価で治療効果をモニタリングすることはできますか？
6. 得られた生検/標本に基づいて組織学的反応を監視することは可能ですか?
7. 画像応答はどの程度良好ですか (例: RECIST) は組織学的反応と相関していますか?
8. 化学療法前の非腫瘍性肝生検と化学療法後の非腫瘍性肝生検を比較した場合、化学療法レジメンが非腫瘍性肝臓に及ぼす副作用はどれですか?

臨床研究の方法と設計 臨床研究には、CRC-LM 患者がグループ 3 にのみ含まれます (倫理と上記を参照)。 主な研究の前に、目的 a) から d) に主眼を置いたパイロット研究が行われます。 これらのエンドポイントは、LUS ガイド付きマーキング技術の技術的実現可能性と安全性の単なる観察と、得られた生検の評価 (病理学的分析に十分な +/-) です。 パイロット研究には 8 人の患者が含まれます。 主な研究に進む前に、合併症のない6人の患者で、マーキングの成功、生検の繰り返し、および組織学的評価を含む完全な一次および二次評価が必要であると考えられます。

主な研究には、両方の組織学的評価を完了した 30 人の患者が含まれます (パイロット研究からの 8 人の患者を含む)。 質問 e) - h) に回答するために必要な患者数の計算をサポートする利用可能なデータはありません。 したがって、含まれる患者の数は、信頼できる最小侵襲技術を確立するために必要な数の推定に基づいており、治療反応および非腫瘍性肝臓組織に対する化学療法の影響を評価するために必要な推定最小数の肝生検とバランスが取れています。 .

患者の参加 CRC-LM と診断されたすべての患者は、週 2 回開催される地域 MDT で評価されます。 切除不能なCRC-LM（治療前の画像に基づく）を有するグループ3の患者は、研究に含めるためにアプローチされます。 デンマーク南部地域でのCRCの発生率は約1100です。 毎年約 400 人の患者が CRC-LM を発症し、少なくとも 200 人の患者がグループ 3 ～ 5 に属します。 これらの患者の大部分がこの研究の候補者となります。

腹腔鏡検査、LUS、マッピングおよびマーキング 緩和的化学療法が開始される前に、これらの患者は全身麻酔で腹腔鏡検査 (LAP) および腹腔鏡下超音波検査 (LUS) を受け、すべての転移病変 (サイズ/病変/セグメント、+/- 表面) の詳細なマッピングが行われます。 . この手順では、2 つの転移 (できれば左肝葉、セグメント 2 または 3) が生検され、LUS ガイド付き基準マーキングが続きます。 さらに、化学療法の前に非転移性肝臓の外観を評価できるようにするために、非転移性肝臓から別の肝生検が得られます。 この生検は、治療後の非腫瘍性生検と比較される「ベースライン」として役立ちます。 すべての患者は、研究中、切除不能なCRC-LM患者の緩和化学療法の通常の基準に従って治療および監視されます（血液サンプル、CT / MRスキャン）。 したがって、周術期の入院とは別に、患者はオーデンセ大学病院の腫瘍科によって監視および治療されます。

標準的な緩和的化学療法と標準的な CT/MR フォローアップ (RECIST および形態学的評価 (16)) を 2 か月行った後、2 回目の LAP/LUS を実施し、非腫瘍性肝臓からの別の生検とともに 2 つの顕著な病変を腹腔鏡下で生検します。 将来の低侵襲設定をさらに最適化するために、マークされた転移の経皮的超音波誘導生検を実行する試みが行われます。 LAP/LUS は、安全性と適切な標本検索を確保するために、上記のように直後に実行されます。

生検および切除標本の評価 可能であれば、パイロット研究中に化学療法レジメンに従って患者を細分化します。 この細分類には、ベバシズマブ/セツキシマブベースの治療レジメンの効果を評価するために、KRAS 変異型 (KRASm) および KRAS 野生型 (KRASwt) の患者が含まれます。 化学療法に対する肝転移の組織学的反応を評価する方法はいくつかあります（以下のポイントAを参照）。 さらに、非腫瘍性肝臓組織における化学療法の潜在的な負の副作用の評価 (例: 類洞閉塞症候群 (SOS) および化学療法関連脂肪性肝炎 (CASH) は臨床的に重要です (以下のポイント B を参照)。

A) 肝転移からの治療前および治療後の生検の分析

1. 腫瘍回帰グレーディング (TRG)。 このスコアリング システムは、肝転移からの生検に対する化学療法の組織学的効果を評価するために適用されます。 壊死のタイプも記録されます。 壊死が「梗塞様」または「ムチン様」タイプ (ILN) の場合、これらの症例には修正 TRG (mTRG) グレードも割り当てられます。 簡単に言えば、通常の壊死（UN）は反応の欠如を示すものと見なされますが、梗塞様壊死（ILN）は線維症、つまり化学療法への反応を示すものと見なされます。
2. TNIが生検で明らかに存在する場合、腫瘍-正常肝組織界面(TNI)で測定された腫瘍の厚さが使用されます。 この方法は、切除された転移に適用された場合、切除されたCRC-LM患者の治療反応と生存転帰の予後因子として検証されています。

B: 非腫瘍性肝実質からの治療前および治療後の生検の分析 これらの生検は、CASH および SOS の有無について評価されます。