Évaluation de la réponse au traitement chez les patients atteints de métastases hépatiques colorectales non résécables Une étude de faisabilité (TRICOMA)

Étude clinique Évaluation de la réponse au traitement oncologique chez les patients atteints de métastases hépatiques colorectales non résécables sur la base d'analyses tissulaires microscopiques obtenues par une technique mini-invasive.

Contexte L'incidence du cancer colorectal (CCR) au Danemark est de 4 200 cas et la prévalence est d'environ 30 000. Un patient sur cinq aura des métastases hépatiques synchrones (CRC-LM) et un nombre similaire développera un CRC-LM métachrone au cours de l'évolution de la maladie.

La chirurgie est la pierre angulaire du traitement du CRC-LM à visée curative, le plus souvent en association avec la chimiothérapie. Il n'y a pas d'études randomisées comparant la chirurgie à la chimiothérapie seule, mais les données indiquent qu'il existe un avantage précoce en termes de survie sans progression lorsque la chirurgie est associée à la chimiothérapie par rapport à la chirurgie seule, bien que cela puisse ne pas se traduire par un bénéfice global en termes de survie. Le taux de survie à 5 ans des patients traités par résection hépatique est d'environ 40 % et même plus élevé dans certaines séries. Les séries cliniques suggèrent qu'un patient sur quatre atteint de CRC-LM peut être réséqué, alors que les quelques études basées sur la population rapportent des taux de résection aussi bas que 4 %. Afin d'améliorer le traitement global des patients atteints de cancer au Danemark, l'Autorité danoise de la santé et des médicaments a lancé une série de voies nationales intégrées contre le cancer ("Kræftpakker"). Une voie pour CRC-LM a été émise fin 2008 afin de réduire le temps de traitement (par ex. un diagnostic plus rapide et un début de traitement plus rapide), et l'utilisation obligatoire d'une évaluation par conférence d'équipe multidisciplinaire (MDT) chez tous les patients atteints de CRC-LM a été énoncée dans ce document. Ainsi, tous les patients au Danemark atteints de CRC-LM doivent être évalués dans un PCT dans l'un des quatre centres régionaux traitant ces patients (Aalborg, Aarhus, Odense ou Copenhague). Cependant, des études épidémiologiques de la région du Danemark du Sud sur le cancer gastro-oesophagien et pancréatique indiquent clairement qu'un nombre important de patients ne reçoivent aucun traitement actif et/ou ne sont même pas présentés et évalués sur la PCT régionale. Cela pourrait également s'appliquer aux patients atteints de CRC-LM, et cela peut expliquer certaines des différences dans les taux de traitement rapportés entre les études basées sur la population et les études cliniques.

Lorsque les patients atteints de CRC-LM seront évalués sur la PCT régionale, ils seront divisés en cinq groupes sur la base d'examens IRM/TDM et d'une évaluation de la comorbidité et de l'état de performance :

1. Patients avec métastases hépatiques résécables
2. Patients présentant des métastases hépatiques potentiellement résécables. Ces patients auront besoin d'un "downstaging" pour subir une résection
3. Patients présentant des métastases hépatiques non résécables.
4. Patients atteints d'une maladie extra-hépatique disséminée
5. Patients inaptes à la chirurgie et à la chimiothérapie

Les patients des groupes 1 à 4 se verront proposer une chimiothérapie dans différents contextes. La réévaluation après chimiothérapie des patients des groupes 2, 3 et 4 est cruciale pour la suite du traitement chez ces patients : faut-il poursuivre, arrêter la chimiothérapie ou utiliser un autre schéma de chimiothérapie ? Malheureusement, cette réévaluation est incertaine voire erronée, ce qui peut avoir un impact négatif important sur la situation du patient. En général, le problème majeur des études sur la chimiothérapie dans le CRC-LM (comme dans de nombreuses autres maladies cancéreuses) est l'évaluation objective de la réponse au traitement, et donc de l'effet des différentes stratégies de traitement. Dans le monde entier, cette évaluation est basée sur l'imagerie non invasive et des marqueurs de substitution comme les critères RECIST 1.1 (par ex. mesure du diamètre de la tumeur. Réponse radiologique complète (ex. aucune preuve visuelle de la maladie) est observée chez 4 à 6 % des patients atteints d'un CCR localement avancé ou métastatique traités par des schémas de chimiothérapie modernes, alors que 5 à 38 % des patients présentent une ou plusieurs lésions hépatiques en voie de disparition après avoir reçu une chimiothérapie. Cependant, une réponse pathologique complète aussi faible que 20% dans ces lésions en voie de disparition souligne le problème d'imagerie. La présence de calcifications complètes sur les tomodensitogrammes peut indiquer une réponse, mais cela n'implique pas la stérilisation de la malignité. Ainsi, la résection des lésions calcifiées et des zones de lésions en voie de disparition est recommandée, mais cette stratégie peut s'avérer difficile lorsqu'elle s'appuie sur l'imagerie thérapeutique. À l'autre extrémité de l'échelle de réponse, on estime que jusqu'à 15 % des patients progresseront pendant le traitement systémique, et ce problème doit également être abordé lors des examens de réévaluation. Ainsi, une longue liste de problèmes se rapporte à l'évaluation objective de la réponse au traitement chez les patients atteints de CRC-LM.

À l'heure actuelle, la meilleure façon d'évaluer cette réponse serait une cartographie échographique peropératoire détaillée (IOUS) avec comparaison histologique des métastases avant et après traitement. De toute évidence, cette méthode serait confrontée à la fois à des problèmes éthiques et pratiques, mais l'utilisation d'une configuration avec un marquage repère pré-thérapeutique mini-invasif suivi d'une biopsie laparoscopique des lésions marquées avant et après le traitement peut être la première étape vers une analyse fiable (par ex. histologiquement contrôlée) réévaluation de ces patients. De plus, cette approche permettrait d'estimer l'effet potentiellement dommageable de la chimiothérapie sur le tissu hépatique normal.

Hypothèse

L'hypothèse de la partie étude clinique est que nous serons en mesure de concevoir une configuration minimale invasive, sûre et histologiquement contrôlée pour l'évaluation de l'effet du traitement après la chimiothérapie chez les patients atteints de CRC-LM initialement non résécable.

Objectif de l'étude clinique Concevoir et tester une nouvelle configuration mini-invasive pour l'évaluation de l'effet du traitement après la chimiothérapie chez les patients atteints de CRC-LM initialement non résécable.

Plus précisément, l'étude clinique abordera les questions suivantes :

1. Est-il techniquement possible d'effectuer un marquage guidé par échographie laparoscopique (LUS) du CRC-LM ?
2. Est-il sûr d'effectuer le marquage guidé LUS du CRC-LM ?
3. Est-il possible de localiser les marquages ​​sur l'imagerie conventionnelle non invasive et lors du LUS après chimiothérapie ?
4. Est-il possible d'obtenir un spécimen/une biopsie laparoscopique (LAP) représentatif du tissu marqué après la chimiothérapie ?
5. Est-il possible de surveiller la réponse au traitement par l'inspection LAP et l'évaluation LUS ?
6. Est-il possible de surveiller la réponse histologique sur la base des biopsies/échantillons obtenus ?
7. Dans quelle mesure la réponse d'imagerie (par ex. RECIST) en corrélation avec la réponse histologique ?
8. Quels effets secondaires sur le foie non néoplasique les régimes chimiothérapeutiques ont-ils, lorsqu'on compare la biopsie hépatique non néoplasique pré-chimiothérapie avec une biopsie hépatique non néoplasique post-chimiothérapie ?

Méthode et conception de l'étude clinique L'étude clinique inclura des patients atteints de CRC-LM dans le groupe 3 uniquement (voir Éthique et ci-dessus). L'étude principale sera précédée d'une étude pilote axée principalement sur les objectifs a) à d). Ces paramètres ne sont que des observations de la faisabilité technique et de la sécurité de la technique de marquage guidé LUS et une évaluation des biopsies obtenues (+/- suffisantes pour l'analyse pathologique). L'étude pilote comprend 8 patients. Un marquage réussi, des biopsies répétées et une évaluation primaire et secondaire complète, y compris une évaluation histologique, chez six patients sans complications sont jugés nécessaires avant de passer à l'étude principale.

L'étude principale comprendra 30 patients complétant les deux évaluations histologiques (y compris les 8 patients de l'étude pilote). Il n'y a pas de données disponibles pour étayer le calcul du nombre de patients nécessaires pour répondre aux questions e) - h). Ainsi, le nombre de patients inclus est basé sur une estimation du nombre nécessaire pour établir une technique peu invasive fiable contrebalancée par un nombre minimal estimé de biopsies hépatiques nécessaires pour évaluer la réponse au traitement ainsi que l'impact de la chimiothérapie sur le tissu hépatique non néoplasique. .

Inclusion des patients Tous les patients diagnostiqués avec un CRC-LM sont évalués lors de la PCT régionale qui a lieu deux fois par semaine. Les patients du groupe 3 avec CRC-LM non résécable (basé sur l'imagerie pré-thérapeutique) sont approchés pour inclusion dans l'étude. L'incidence du CCR dans la région du Danemark du Sud est d'environ 1100. Environ 400 patients présenteront un CRC-LM chaque année, et au moins 200 patients appartiendront au groupe 3-5. Une forte proportion de ces patients seront candidats à cette étude.

Laparoscopie, LUS, cartographie et marquage Avant le début de la chimiothérapie palliative, ces patients subiront une laparoscopie (LAP) et une échographie laparoscopique (LUS) en anesthésie générale avec une cartographie détaillée de toutes les lésions métastatiques (taille/lésions/segment, +/- superficiel) . Au cours de cette procédure, deux métastases (de préférence dans le lobe hépatique gauche, segment 2 ou 3) sont bioptées suivies d'un marquage repère guidé par LUS. De plus, pour pouvoir évaluer l'apparence du foie non métastatique avant la chimiothérapie, une autre biopsie hépatique du foie non métastatique sera obtenue. Cette biopsie servira de « ligne de base », à laquelle la biopsie non néoplasique post-traitement sera comparée. Tous les patients seront traités et surveillés (prélèvements sanguins, tomodensitogrammes/IRM) selon les normes normales de chimiothérapie palliative chez les patients atteints de CRC-LM non résécable au cours de l'étude. Ainsi, en dehors de l'admission périopératoire, les patients sont suivis et traités par le service d'oncologie de l'hôpital universitaire d'Odense.

Après deux mois de chimiothérapie palliative standard et de suivi CT/MR standard (RECIST et évaluation morphologique (16), un deuxième LAP/LUS est effectué, et les deux lésions marquées sont biopsiées par laparoscopie avec une autre biopsie du foie non néoplasique. Afin d'optimiser davantage une future configuration minimale invasive, une tentative sera faite pour effectuer une biopsie guidée par échographie percutanée des métastases marquées. Le LAP/LUS sera effectué juste après comme décrit ci-dessus afin d'assurer la sécurité et la récupération adéquate des échantillons.

Évaluation des biopsies et des spécimens réséqués Lorsque cela est possible, les patients sont également subdivisés selon les régimes de chimiothérapie au cours de l'étude pilote. Cette sous-division inclut les patients KRAS mutant (KRASm) et KRAS de type sauvage (KRASwt) afin d'évaluer l'effet des schémas thérapeutiques à base de bevacizumab/cetuximab. Il existe plusieurs méthodes pour évaluer la réponse histologique des métastases hépatiques à la chimiothérapie (voir point A ci-dessous). De plus, l'évaluation des effets secondaires négatifs potentiels de la chimiothérapie dans le tissu hépatique non néoplasique (par ex. le syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS) et la stéatohépatite associée à la chimiothérapie (CASH) sont cliniquement pertinents (voir point B ci-dessous).

A) Analyse des biopsies pré- et post-thérapeutiques de métastases hépatiques

1. Classement de la régression tumorale (TRG). Ce système de notation sera appliqué pour évaluer l'effet histologique de la chimiothérapie sur la biopsie des métastases hépatiques. Le type de nécrose sera également enregistré. Si la nécrose est de type "infarct-like" ou "mucin-like" (ILN), alors un grade TRG modifié (mTRG) sera également attribué pour ces cas. En bref, la nécrose habituelle (UN) sera considérée comme indiquant une absence de réponse, tandis que la nécrose de type infarctus (ILN) sera considérée comme une fibrose, c'est-à-dire comme indiquant une réponse à la chimiothérapie.
2. L'épaisseur de la tumeur mesurée à l'interface tumeur-tissu hépatique normal (TNI) sera utilisée, si le TNI est clairement présent dans la biopsie. Cette méthode a été validée en tant que facteur pronostique de la réponse thérapeutique et des résultats de survie chez les patients atteints de CRC-LM réséqué lorsqu'elle est appliquée sur des métastases réséquées.

B : Analyses de biopsies pré- et post-thérapeutiques du parenchyme hépatique non néoplasique Ces biopsies seront évaluées pour la présence/absence de CASH et de SOS.