Valutazione della risposta al trattamento in pazienti con metastasi epatiche colorettali non resecabili Uno studio di fattibilità (TRICOMA)

Studio clinico Valutazione della risposta al trattamento oncologico in pazienti con metastasi colorettali epatiche non resecabili sulla base di analisi tissutali microscopiche ottenute con tecnica mininvasiva.

Contesto L'incidenza del cancro del colon-retto (CRC) in Danimarca è di 4.200 casi e la prevalenza è di circa 30.000. Un paziente su cinque avrà metastasi epatiche sincrone (CRC-LM) e un numero simile svilupperà CRC-LM metacrono durante il decorso della malattia.

La chirurgia è la pietra angolare nel trattamento del CRC-LM con un intento curativo, il più delle volte in combinazione con la chemioterapia. Non ci sono studi randomizzati che confrontino la chirurgia con la sola chemioterapia, ma i dati indicano che esiste un vantaggio iniziale nella sopravvivenza libera da progressione quando la chirurgia è combinata con la chemioterapia rispetto alla sola chirurgia, sebbene ciò potrebbe non tradursi in un beneficio di sopravvivenza globale. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti trattati con resezione epatica è di circa il 40% e anche superiore in serie selezionate. Le serie cliniche suggeriscono che un paziente su quattro con CRC-LM può essere resecato, mentre i pochi studi basati sulla popolazione riportano tassi di resezione fino al 4%. Al fine di migliorare il trattamento generale dei malati di cancro in Danimarca, l'autorità danese per la salute e i medicinali ha lanciato una serie di percorsi nazionali integrati contro il cancro ("Kræftpakker"). Entro la fine del 2008 è stato emesso un percorso per CRC-LM al fine di ridurre i tempi di elaborazione (ad es. diagnosi più rapida e inizio più rapido del trattamento) e l'uso obbligatorio di una valutazione della conferenza di gruppo multidisciplinare (MDT) in tutti i pazienti con CRC-LM è stato dichiarato in questo documento. Pertanto, tutti i pazienti in Danimarca con CRC-LM devono essere valutati presso un MDT in uno dei quattro centri regionali che trattano questi pazienti (Aalborg, Aarhus, Odense o Copenhagen). Tuttavia, gli studi epidemiologici della regione della Danimarca meridionale sul cancro gastro-esofageo e pancreatico indicano chiaramente che un numero considerevole di pazienti non riceve alcun trattamento attivo e/o non viene nemmeno presentato e valutato nel MDT regionale. Ciò potrebbe valere anche per i pazienti con CRC-LM e ciò potrebbe spiegare alcune delle differenze nei tassi di trattamento riportati tra gli studi basati sulla popolazione e quelli basati sulla clinica.

Quando i pazienti con CRC-LM vengono valutati sul MDT regionale, saranno divisi in cinque gruppi sulla base di scansioni RM/TC e una valutazione della comorbilità e del performance status:

1. Pazienti con metastasi epatiche resecabili
2. Pazienti con metastasi epatiche potenzialmente resecabili. Questi pazienti avranno bisogno di "downstaging" per essere sottoposti a resezione
3. Pazienti con metastasi epatiche non resecabili.
4. Pazienti con malattia extraepatica disseminata
5. Pazienti non idonei a chirurgia e chemioterapia

Ai pazienti del gruppo 1-4 verrà offerta la chemioterapia in diverse impostazioni. La rivalutazione dopo la chemioterapia dei pazienti del gruppo 2, 3 e 4 è cruciale per la fase successiva del trattamento in questi pazienti: la chemioterapia deve essere continuata, interrotta o deve essere utilizzato un altro regime chemioterapico? Sfortunatamente, questa rivalutazione è incerta o addirittura errata, e ciò può avere un impatto negativo significativo sulla situazione del paziente. In generale, il problema principale negli studi sulla chemioterapia nel CRC-LM (come in molte altre malattie tumorali) è la valutazione obiettiva della risposta al trattamento, e quindi l'effetto delle diverse strategie terapeutiche. In tutto il mondo, questa valutazione si basa su imaging non invasivo e marcatori surrogati come i criteri RECIST 1.1 (ad es. misurazione del diametro del tumore. Risposta radiologica completa (ad es. nessuna evidenza visiva di malattia) si osserva nel 4-6% dei pazienti con CRC localmente avanzato o metastatico trattati con moderni regimi chemioterapici, mentre il 5-38% dei pazienti presenta una o più lesioni epatiche che scompaiono dopo aver ricevuto la chemioterapia. Tuttavia, una risposta patologica completa pari al 20% in queste lesioni in via di estinzione sottolinea il problema dell'imaging. La presenza di calcificazioni complete sulle scansioni TC può indicare una risposta, ma non implica la sterilizzazione del tumore maligno. Pertanto, si raccomanda la resezione delle lesioni calcificate e delle aree delle lesioni in via di estinzione, ma questa strategia può rivelarsi difficile se basata sull'imaging terapeutico. All'altra estremità della scala di risposta, si stima che fino al 15% dei pazienti progredirà durante la terapia sistemica e questo problema deve essere affrontato anche durante le scansioni di rivalutazione. Pertanto, un lungo elenco di problemi riguarda la valutazione obiettiva della risposta al trattamento nei pazienti con CRC-LM.

Al momento, il modo migliore per valutare questa risposta sarebbe una dettagliata mappatura ecografica intraoperatoria (IOUS) con confronto istologico delle metastasi prima e dopo il trattamento. Ovviamente, questo metodo dovrebbe affrontare problemi sia etici che pratici, ma l'utilizzo di una configurazione con marcatura fiduciaria pre-terapeutica minimamente invasiva seguita da biopsia laparoscopica delle lesioni marcate prima e dopo il trattamento può essere il primo passo verso un affidabile (ad es. rivalutazione istologicamente controllata) di questi pazienti. Inoltre, questo approccio consentirebbe di stimare l'effetto potenzialmente dannoso della chemioterapia sul normale tessuto epatico.

Ipotesi

L'ipotesi della parte dello studio clinico è che saremo in grado di ideare una configurazione minimamente invasiva, sicura e istologicamente controllata per la valutazione dell'effetto del trattamento dopo la chemioterapia in pazienti con CRC-LM inizialmente non resecabile.

Scopo dello studio clinico Ideare e testare una nuova configurazione minimamente invasiva per la valutazione dell'effetto del trattamento dopo chemioterapia in pazienti con CRC-LM inizialmente non resecabile.

Più specificamente, lo studio clinico affronterà le seguenti domande:

1. È tecnicamente fattibile eseguire la marcatura guidata con ecografia laparoscopica (LUS) di CRC-LM?
2. È sicuro eseguire la marcatura guidata LUS di CRC-LM?
3. È possibile individuare i segni sull'imaging non invasivo convenzionale e durante la LUS dopo la chemioterapia?
4. È possibile ottenere un campione/biopsia laparoscopica (LAP) rappresentativa del tessuto marcato dopo la chemioterapia?
5. È possibile monitorare la risposta al trattamento mediante ispezione LAP e valutazione LUS?
6. È possibile monitorare la risposta istologica in base alle biopsie/campioni ottenuti?
7. In che misura la risposta all'imaging (ad es. RECIST) è correlato alla risposta istologica?
8. Quali effetti collaterali sul fegato non neoplastico hanno i regimi chemioterapici, confrontando la biopsia epatica non neoplastica pre-chemioterapica con una biopsia epatica non neoplastica post-chemioterapica?

Metodo e disegno dello studio clinico Lo studio clinico includerà pazienti con CRC-LM solo nel gruppo 3 (vedi Etica e sopra). Lo studio principale sarà preceduto da uno studio pilota incentrato sugli obiettivi da a) a d). Questi endpoint sono semplicemente osservazioni della fattibilità tecnica e della sicurezza della tecnica di marcatura guidata LUS e una valutazione delle biopsie ottenute (+/- sufficienti per l'analisi patologica). Lo studio pilota comprende 8 pazienti. Prima di procedere allo studio principale, sono considerati necessari il successo della marcatura, le biopsie ripetute e una valutazione primaria e secondaria completa, inclusa la valutazione istologica, in sei pazienti senza complicanze.

Lo studio principale includerà 30 pazienti che completeranno entrambe le valutazioni istologiche (inclusi gli 8 pazienti dello studio pilota). Non ci sono dati disponibili a supporto del calcolo del numero di pazienti necessario per rispondere alle domande e) - h). Pertanto, il numero di pazienti inclusi si basa su una stima del numero necessario per stabilire una tecnica minimamente invasiva affidabile bilanciata rispetto a un numero minimo stimato di biopsie epatiche necessarie per valutare la risposta al trattamento e l'impatto della chemioterapia sul tessuto epatico non neoplastico .

Inclusione dei pazienti Tutti i pazienti con diagnosi di CRC-LM vengono valutati nel MDT regionale che si tiene due volte a settimana. I pazienti nel gruppo 3 con CRC-LM non resecabile (basato sull'imaging pre-terapeutico) vengono contattati per l'inclusione nello studio. L'incidenza di CRC nella regione della Danimarca meridionale è di circa 1100. Circa 400 pazienti presenteranno con CRC-LM ogni anno e almeno 200 pazienti apparterranno al gruppo 3-5. Un'alta percentuale di questi pazienti sarà candidata a questo studio.

Laparoscopia, LUS, mappatura e marcatura Prima di iniziare la chemioterapia palliativa, questi pazienti saranno sottoposti a laparoscopia (LAP) ed ecografia laparoscopica (LUS) in anestesia generale con una mappatura dettagliata di tutte le lesioni metastatiche (dimensione/lesioni/segmento, +/- superficiale) . Durante questa procedura, vengono bioptate due metastasi (preferibilmente nel lobo epatico sinistro, segmento 2 o 3) seguite da una marcatura fiduciaria guidata dal LUS. Inoltre, per poter valutare l'aspetto del fegato non metastatico prima della chemioterapia, sarà ottenuta un'altra biopsia epatica da fegato non metastatico. Questa biopsia servirà come "linea di base", a cui verrà confrontata la biopsia non neoplastica post-trattamento. Tutti i pazienti saranno trattati e monitorati (prelievi di sangue, scansioni TC/RM) secondo i normali standard per la chemioterapia palliativa nei pazienti con CRC-LM non resecabile durante lo studio. Pertanto, a parte il ricovero perioperatorio, i pazienti sono monitorati e curati dal Dipartimento di Oncologia dell'Ospedale Universitario di Odense.

Dopo due mesi di chemioterapia palliativa standard e follow-up TC/RM standard (RECIST e valutazione morfologica(16), viene eseguita una seconda LAP/LUS e le due lesioni marcate vengono sottoposte a biopsia laparoscopica insieme a un'altra biopsia da fegato non neoplastico. Al fine di ottimizzare ulteriormente una futura configurazione minimamente invasiva, si cercherà di eseguire la biopsia ecoguidata percutanea delle metastasi marcate. Il LAP/LUS verrà eseguito subito dopo come descritto sopra al fine di garantire la sicurezza e un adeguato recupero dei campioni.

Valutazione delle biopsie e dei campioni resecati Quando possibile i pazienti sono anche suddivisi in base ai regimi chemioterapici durante lo studio pilota. Questa suddivisione comprende i pazienti KRAS mutanti (KRASm) e KRAS wild type (KRASwt) al fine di valutare l'effetto dei regimi terapeutici basati su bevacizumab/cetuximab. Esistono diversi metodi per valutare la risposta istologica delle metastasi epatiche alla chemioterapia (vedi punto A sotto). Inoltre, la valutazione dei potenziali effetti collaterali negativi della chemioterapia nel tessuto epatico non neoplastico (es. la sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS) e la steatoepatite associata a chemioterapia (CASH) sono clinicamente rilevanti (vedere il punto B di seguito).

A) Analisi delle biopsie pre e post terapeutiche da metastasi epatiche

1. Classificazione della regressione del tumore (TRG). Questo sistema di punteggio verrà applicato per valutare l'effetto istologico della chemioterapia sulla biopsia delle metastasi epatiche. Verrà registrato anche il tipo di necrosi. Se la necrosi è di tipo "infarct-like" o "mucin-like" (ILN), per questi casi verrà assegnato anche un grado TRG modificato (mTRG). In breve, la necrosi usuale (UN) sarà considerata come indicativa di una mancanza di risposta, mentre la necrosi simil-infartuale (ILN) sarà considerata come fibrosi, cioè come indicativa di risposta alla chemioterapia.
2. Verrà utilizzato lo spessore del tumore misurato all'interfaccia del tessuto epatico tumore-normale (TNI), se il TNI è chiaramente presente nella biopsia. Questo metodo è stato convalidato come fattore prognostico per la risposta alla terapia e l'esito di sopravvivenza nei pazienti con CRC-LM resecato quando applicato su metastasi resecate.

B: Analisi di biopsie pre e post terapeutiche dal parenchima epatico non neoplastico Queste biopsie saranno valutate per la presenza/assenza di CASH e SOS.