Hoitovasteen arviointi potilailla, joilla on ei-leikkattavissa olevia paksusuolen ja peräsuolen maksametastaaseja Toteutettavuustutkimus (TRICOMA)

Kliininen tutkimus Onkologisen hoitovasteen arviointi potilailla, joilla on ei-resekoitavissa olevia kolorektaalisia maksametastaasseja, perustuen mikroskooppisiin kudosanalyyseihin, jotka on saatu minimaalinvasiivisella tekniikalla.

Tausta Kolorektaalisyövän (CRC) ilmaantuvuus on Tanskassa 4 200 tapausta ja esiintyvyys on noin 30 000. Yhdellä viidestä potilaasta on synkronisia maksametastaaseja (CRC-LM) ja vastaavalle määrälle kehittyy metakroninen CRC-LM sairauden aikana.

Leikkaus on kulmakivi CRC-LM:n hoidossa parantavalla tarkoituksella, useimmiten yhdessä kemoterapian kanssa. Ei ole olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, joissa leikkausta verrattaisiin pelkkään solunsalpaajahoitoon, mutta tiedot osoittavat, että leikkauksen ja kemoterapian yhdistelmällä on varhainen etu etenemisvapaassa elossaolossa verrattuna pelkkään leikkaukseen, vaikka tämä ei välttämättä tarkoitakaan kokonaiseloonjäämishyötyä. Maksaresektiolla hoidettujen potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste on noin 40 % ja jopa korkeampi valituissa sarjoissa. Kliiniset sarjat viittaavat siihen, että joka neljäs potilas, jolla on CRC-LM, voidaan leikata, kun taas harvat väestöpohjaiset tutkimukset raportoivat resektioprosentteista vain 4 %. Tanskan syöpäpotilaiden yleisen hoidon parantamiseksi Tanskan terveys- ja lääkeviranomainen on käynnistänyt sarjan kansallisia integroituja syöpäpolkuja ("Kræftpakker"). Polku CRC-LM:lle julkaistiin vuoden 2008 loppuun mennessä käsittelyajan lyhentämiseksi (esim. nopeampi diagnoosi ja nopeampi hoidon aloitus), ja monitieteisen tiimikonferenssin (MDT) arvioinnin pakollinen käyttö kaikilla CRC-LM-potilailla mainittiin tässä asiakirjassa. Näin ollen kaikki potilaat Tanskassa, joilla on CRC-LM, on arvioitava MDT:ssä yhdessä neljästä näitä potilaita hoitavista alueellisista keskuksista (Aalborg, Aarhus, Odense tai Kööpenhamina). Etelä-Tanskan alueen epidemiologiset tutkimukset maha-ruokatorven ja haimasyövästä osoittavat kuitenkin selvästi, että huomattava osa potilaista ei saa mitään aktiivista hoitoa ja/tai heitä ei edes esitetä ja arvioida alueellisessa MDT:ssä. Tämä saattaa koskea myös potilaita, joilla on CRC-LM, ja tämä saattaa selittää joitain eroja raportoiduissa hoitomäärissä väestöpohjaisten ja kliinisten tutkimusten välillä.

Kun CRC-LM-potilaat arvioidaan alueellisella MDT:llä, he jaetaan viiteen ryhmään MR/CT-skannausten sekä rinnakkaissairauksien ja suorituskyvyn arvioinnin perusteella:

1. Potilaat, joilla on resekoitavia maksametastaaseja
2. Potilaat, joilla on mahdollisesti resekoitavia maksametastaaseja. Nämä potilaat tarvitsevat "downstaging" -leikkauksen
3. Potilaat, joilla on ei-resekoitavissa olevia maksametastaaseja.
4. Potilaat, joilla on disseminoitunut maksan ulkopuolinen sairaus
5. Potilaat, jotka eivät sovellu leikkaukseen ja kemoterapiaan

Ryhmän 1-4 potilaille tarjotaan kemoterapiaa eri tilanteissa. Ryhmän 2, 3 ja 4 potilaiden kemoterapian jälkeinen uudelleenarviointi on ratkaisevan tärkeää näiden potilaiden seuraavan hoitovaiheen kannalta: Pitäisikö kemoterapiaa jatkaa, lopettaa vai käyttää jotain muuta kemoterapia-ohjelmaa? Valitettavasti tämä uudelleenarviointi on epävarma tai jopa väärä, ja tällä voi olla merkittävä negatiivinen vaikutus potilaan tilanteeseen. Yleisesti ottaen suurin ongelma kemoterapiatutkimuksissa CRC-LM:ssä (kuten monissa muissa syöpäsairauksissa) on hoitovasteen objektiivinen arviointi ja siten erilaisten hoitostrategioiden vaikutus. Maailmanlaajuisesti tämä arviointi perustuu ei-invasiiviseen kuvantamiseen ja korvikemarkkereihin, kuten RECIST 1.1 -kriteeriin (esim. kasvaimen halkaisijan mittaus. Täydellinen radiologinen vaste (esim. ei visuaalista näyttöä sairaudesta) havaitaan 4–6 %:lla potilaista, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen CRC ja joita hoidetaan nykyaikaisilla kemoterapia-ohjelmilla, kun taas 5–38 %:lla potilaista on yksi tai useampi häviävä maksavaurio kemoterapian jälkeen. Kuitenkin täydellinen patologinen vaste, joka on niinkin alhainen kuin 20 % näissä katoavissa leesioissa, korostaa kuvantamisongelmaa. Täydellisten kalkkeutumien esiintyminen TT-kuvauksissa voi viitata vasteeseen, mutta se ei tarkoita pahanlaatuisen kasvaimen sterilointia. Siten kalkkeutuneiden leesioiden ja häviävien leesioiden alueiden resektio on suositeltavaa, mutta tämä strategia voi osoittautua vaikeaksi, kun se perustuu terapeuttiseen kuvantamiseen. Vasteasteikon toisessa päässä on arvioitu, että jopa 15 % potilaista etenee systeemisen hoidon aikana, ja tähän ongelmaan on myös puututtava uudelleenarviointiskannausten yhteydessä. Siten pitkä luettelo ongelmista liittyy hoitovasteen objektiiviseen arviointiin potilailla, joilla on CRC-LM.

Tällä hetkellä paras tapa arvioida tätä vastetta olisi yksityiskohtainen intraoperatiivinen ultraäänikartoitus (IOUS) metastaasien histologisella vertailulla ennen hoitoa ja sen jälkeen. On selvää, että tällä menetelmällä on sekä eettisiä että käytännöllisiä ongelmia, mutta asennuksen käyttäminen, jossa on minimaalisesti invasiivinen, preterapeuttinen fiduciaalinen merkintä, jota seuraa laparoskooppinen biopsia merkittyistä leesioista ennen ja jälkeen hoidon, voi olla ensimmäinen askel kohti luotettavaa (esim. histologisesti kontrolloitu) näiden potilaiden uudelleenarviointi. Lisäksi tämä lähestymistapa mahdollistaisi arvion kemoterapian mahdollisesta vahingollisesta vaikutuksesta normaaliin maksakudokseen.

Hypoteesi

Kliinisen tutkimuksen osan hypoteesi on, että pystymme suunnittelemaan minimaalisesti invasiivisen, turvallisen ja histologisesti kontrolloidun järjestelyn kemoterapian jälkeisen hoitovaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on alun perin ei-resekoitavissa oleva CRC-LM.

Kliinisen tutkimuksen tarkoitus Suunnitella ja testata uusi minimaalisesti invasiivinen järjestely kemoterapian jälkeisen hoitovaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on alun perin ei-resekoitavissa oleva CRC-LM.

Tarkemmin sanottuna kliininen tutkimus käsittelee seuraavia kysymyksiä:

1. Onko teknisesti mahdollista suorittaa laparoskooppinen ultraääni (LUS) ohjattu CRC-LM-merkintä?
2. Onko turvallista suorittaa CRC-LM:n LUS-ohjattu merkintä?
3. Onko mahdollista paikantaa merkinnät tavanomaisessa ei-invasiivisessa kuvantamisessa ja LUS:n aikana kemoterapian jälkeen?
4. Onko mahdollista saada edustava laparoskooppinen (LAP) näyte/biopsia merkittävästä kudoksesta kemoterapian jälkeen?
5. Onko mahdollista seurata hoitovastetta LAP-tarkastuksella ja LUS-arvioinnilla?
6. Onko histologista vastetta mahdollista seurata saatujen biopsioiden/näytteiden perusteella?
7. Kuinka hyvin kuvantaminen reagoi (esim. RECIST) korreloivat histologisen vasteen kanssa?
8. Mitä sivuvaikutuksia ei-neoplastiseen maksaan kemoterapeuttisilla hoito-ohjelmilla on, kun verrataan kemoterapiaa edeltävää ei-neoplastista maksabiopsiaa kemoterapian jälkeiseen ei-neoplastiseen maksabiopsiaan?

Kliinisen tutkimuksen menetelmä ja suunnittelu Kliiniseen tutkimukseen otetaan vain ryhmän 3 CRC-LM-potilaat (katso Etiikka ja edellä). Päätutkimusta edeltää pilottitutkimus, jossa pääpaino on tavoitteissa a)–d). Nämä päätepisteet ovat vain havaintoja LUS-ohjatun merkintätekniikan teknisestä toteutettavuudesta ja turvallisuudesta sekä saatujen biopsioiden arviointia (+/- riittävä patologiseen analyysiin). Pilottitutkimuksessa on mukana 8 potilasta. Onnistunut merkintä, toistetut biopsiat ja täydellinen primaarinen ja toissijainen arviointi, mukaan lukien histologinen arviointi, katsotaan tarpeellisiksi kuudessa potilaassa ilman komplikaatioita ennen päätutkimukseen siirtymistä.

Päätutkimukseen osallistuu 30 potilasta, jotka suorittavat molemmat histologiset arvioinnit (mukaan lukien 8 pilottitutkimuksen potilasta). Ei ole saatavilla tietoja, jotka tukisivat potilasmäärän laskemista, joka tarvitaan vastaamaan kysymyksiin e) - h). Näin ollen mukaan otettujen potilaiden määrä perustuu arvioon siitä määrästä, joka tarvitaan luotettavan miniinvasiivisen tekniikan luomiseen tasapainotettuna hoitovasteen sekä kemoterapian vaikutuksen arvioimiseksi ei-neoplastiseen maksakudokseen tarvittavien maksabiopsioiden arvioituun vähimmäismäärään nähden. .

Potilaiden inkluusio Kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu CRC-LM, arvioidaan alueellisella MDT:llä, joka pidetään kahdesti viikossa. Ryhmän 3 potilaita, joilla on ei-resekoitavissa oleva CRC-LM (perustuu esihoitokuvaukseen), otetaan mukaan tutkimukseen. CRC:n ilmaantuvuus Etelä-Tanskan alueella on noin 1100. Noin 400 potilasta saa vuosittain CRC-LM:n ja vähintään 200 potilasta kuuluu ryhmään 3-5. Suuri osa näistä potilaista on ehdokkaita tähän tutkimukseen.

Laparoskopia, LUS, kartoitus ja merkintä Ennen palliatiivisen kemoterapian aloittamista näille potilaille tehdään laparoskopia (LAP) ja laparoskooppinen ultraäänikuva (LUS) yleisanestesiassa, jossa kartoitetaan yksityiskohtaisesti kaikki metastaattiset leesiot (koko/leesiot/segmentti, +/- pinnallinen) . Tämän toimenpiteen aikana bioptoidaan kahdesta etäpesäkkeestä (mieluiten vasemmasta maksan lohkosta, segmentistä 2 tai 3), minkä jälkeen tehdään LUS-ohjattu vertailumerkintä. Lisäksi, jotta voidaan arvioida ei-metastaattisen maksan esiintyminen ennen kemoterapiaa, otetaan toinen maksabiopsia ei-metastaattisesta maksasta. Tämä biopsia toimii "perustasona", johon verrataan hoidon jälkeistä ei-neoplastista biopsiaa. Kaikkia potilaita hoidetaan ja seurataan (verinäytteet, CT/MR-kuvat) normaalien palliatiivisen kemoterapian standardien mukaisesti potilailla, joilla on ei-resekoitavissa oleva CRC-LM tutkimuksen aikana. Siten potilaita valvoo ja hoitaa perioperatiivisen vastaanoton lisäksi Odensen yliopistollisen sairaalan onkologian osasto.

Kahden kuukauden tavanomaisen palliatiivisen kemoterapian ja tavanomaisen CT/MR-seurannan (RECIST ja morfologinen arviointi(16)) jälkeen suoritetaan toinen LAP/LUS, ja kahdesta merkittävästä leesiosta otetaan laparoskooppisesti biopsia sekä toinen biopsia ei-neoplastisesta maksasta. Tulevan minimaalisen invasiivisen asennuksen optimoimiseksi edelleen yritetään suorittaa perkutaaninen ultraääniohjattu biopsia merkityistä etäpesäkkeistä. LAP/LUS suoritetaan heti edellä kuvatulla tavalla turvallisuuden ja riittävän näytteenoton varmistamiseksi.

Biopsioiden ja resektoitujen näytteiden arviointi Mahdollisuuksien mukaan potilaat jaetaan myös kemoterapian mukaan pilottitutkimuksen aikana. Tähän alaryhmään kuuluvat KRAS-mutantti (KRASm) ja KRAS-villityyppi (KRASwt) -potilaat bevasitsumabi-/setuksimabipohjaisten hoito-ohjelmien vaikutuksen arvioimiseksi. Maksametastaasien histologisen vasteen kemoterapiaan arvioimiseksi on useita menetelmiä (katso kohta A alla). Lisäksi kemoterapian mahdollisten negatiivisten sivuvaikutusten arviointi ei-neoplastisessa maksakudoksessa (esim. sinusoidaalinen obstruktiooireyhtymä (SOS) ja kemoterapiaan liittyvä steatohepatiitti (CASH,) ovat kliinisesti merkityksellisiä (katso kohta B alla).

A) Maksametastaaseista otettujen hoidon edeltävien ja jälkeisten biopsioiden analyysi

1. Kasvaimen regressioluokitus (TRG). Tätä pisteytysjärjestelmää sovelletaan kemoterapian histologisen vaikutuksen arvioimiseen maksametastaasien biopsiaan. Myös nekroosin tyyppi kirjataan. Jos nekroosi on "infarktin kaltaista" tai "musiinin kaltaista" tyyppiä (ILN), myös näille tapauksille määritetään modifioitu TRG (mTRG) -luokka. Lyhyesti sanottuna tavallista nekroosia (UN) pidetään osoituksena vasteen puutteesta, kun taas infarktin kaltaista nekroosia (ILN) pidetään fibroosina, eli osoituksena vasteesta kemoterapiaan.
2. Tuumorin ja normaalin maksakudoksen rajapinnalla (TNI) mitattua kasvaimen paksuutta käytetään, jos TNI on selvästi läsnä biopsiassa. Tämä menetelmä on validoitu ennustetekijänä hoitovasteeseen ja eloonjäämistulokseen potilailla, joilla on resektoitu CRC-LM, kun sitä käytetään resekoitujen etäpesäkkeiden yhteydessä.

B: Ei-neoplastisesta maksaparenkyymasta otettujen pre- ja post-terapeuttisten biopsioiden analyysit Näistä biopsioista arvioidaan CASH:n ja SOS:n esiintyminen/puute.