A kezelésre adott válasz értékelése nem reszekálható vastag- és végbélmáj-metasztázisokkal rendelkező betegeknél Megvalósíthatósági tanulmány (TRICOMA)

Klinikai vizsgálat Az onkológiai kezelésre adott válasz értékelése nem reszekálható colorectalis májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél minimális invazív technikával kapott mikroszkópos szövetelemzések alapján.

Háttér A vastagbélrák (CRC) incidenciája Dániában 4200 eset, prevalenciája pedig hozzávetőleg 30.000. Minden ötödik betegnél szinkron májmetasztázisok (CRC-LM) lesznek, és hasonló számban metakron CRC-LM alakul ki a betegség lefolyása során.

A sebészet a CRC-LM gyógyító szándékú kezelésének sarokköve, leggyakrabban kemoterápiával kombinálva. Nincsenek randomizált tanulmányok, amelyek a műtétet önmagában kemoterápiával hasonlították össze, de az adatok azt mutatják, hogy a műtétet kemoterápiával kombinálva korai előnye van a progressziómentes túlélésben, mint az önmagában végzett műtéttel összehasonlítva, bár ez nem feltétlenül jelent általános túlélési előnyt. A májreszekcióval kezelt betegek 5 éves túlélési aránya megközelítőleg 40%, bizonyos sorozatokban pedig még magasabb. A klinikai sorozatok azt sugallják, hogy minden negyedik CRC-LM-ben szenvedő beteg reszekálható, míg a néhány populáción alapuló tanulmány 4%-os reszekciós arányról számol be. A rákos betegek általános kezelésének javítása érdekében Dániában a Dán Egészségügyi és Gyógyszerészeti Hatóság elindította a National Integrated Cancer Pathways ("Kræftpakker") sorozatát. A feldolgozási idő csökkentése érdekében 2008 végére kiadtak egy útvonalat a CRC-LM számára (pl. gyorsabb diagnózis és gyorsabb kezelés megkezdése), valamint a multidiszciplináris csapatkonferencia (MDT) kiértékelésének kötelező alkalmazása minden CRC-LM-ben szenvedő betegnél szerepel ebben a dokumentumban. Így Dániában minden CRC-LM-ben szenvedő beteget MDT-n kell kiértékelni az ilyen betegeket kezelő négy regionális központ egyikében (Aalborg, Aarhus, Odense vagy Koppenhága). A dél-dániai régióban végzett gyomor-nyelőcső- és hasnyálmirigyrákos epidemiológiai tanulmányok azonban egyértelműen azt mutatják, hogy a betegek jelentős része nem kap semmilyen aktív kezelést, és/vagy nem is mutatják be és nem értékelik őket a regionális MDT-n. Ez a CRC-LM-ben szenvedő betegekre is vonatkozhat, és ez magyarázatot adhat a populációalapú és a klinikai alapú vizsgálatok jelentett kezelési arányai közötti különbségekre.

Amikor a CRC-LM-ben szenvedő betegeket regionális MDT-n értékelik, öt csoportra osztják őket az MR/CT-vizsgálatok, valamint a társbetegségek és a teljesítmény állapotának felmérése alapján:

1. Reszekálható májmetasztázisokkal rendelkező betegek
2. Potenciálisan reszekálható májmetasztázisokkal rendelkező betegek. Ezeknek a betegeknek "downstaging"-re van szükségük ahhoz, hogy reszekciót hajtsanak végre
3. Nem reszekálható májmetasztázisokkal rendelkező betegek.
4. Disszeminált májon kívüli betegségben szenvedő betegek
5. Műtétre és kemoterápiára alkalmatlan betegek

Az 1-4 csoportba tartozó betegek kemoterápiát kapnak különböző körülmények között. A 2., 3. és 4. csoportba tartozó betegek kemoterápia utáni újraértékelése döntő fontosságú a következő kezelési lépéshez ezeknél a betegeknél: Folytatni kell a kemoterápiát, abba kell hagyni vagy más kemoterápiás kezelési rendet kell alkalmazni? Sajnos ez az újraértékelés bizonytalan, sőt téves, és ez jelentős negatív hatással lehet a beteg helyzetére. Általánosságban elmondható, hogy a CRC-LM kemoterápiás vizsgálatainak fő problémája (mint sok más rákos betegség esetében is) a kezelési válasz objektív értékelése, és így a különböző kezelési stratégiák hatásának meghatározása. Világszerte ez az értékelés non-invazív képalkotáson és helyettesítő markereken alapul, mint például a RECIST 1.1 kritériumok (pl. a daganat átmérőjének mérése. Teljes radiológiai válasz (pl. nincs vizuális bizonyíték a betegségre) a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC-ben szenvedő, modern kemoterápiás kezelésekkel kezelt betegek 4-6%-ánál figyelhető meg, míg a betegek 5-38%-ánál jelentkezik egy vagy több eltűnő májelváltozás a kemoterápia után. Mindazonáltal, ha ezekben az eltűnő léziókban már 20%-os teljes kóros válasz is alátámasztja a képalkotó problémát. A teljes meszesedés jelenléte a CT-vizsgálatokon válaszreakciót jelezhet, de ez nem jelenti a rosszindulatú daganat sterilizálását. Ezért a meszes léziók és az eltűnő elváltozások területeinek reszekciója javasolt, de ez a stratégia nehéznek bizonyulhat, ha terápiás képalkotáson alapul. A válaszskála másik végén a becslések szerint a betegek 15%-a progrediál a szisztémás terápia során, és ezt a problémát is kezelni kell az újraértékelés során. Így a problémák hosszú listája kapcsolódik a CRC-LM-ben szenvedő betegek kezelési válaszának objektív értékeléséhez.

Jelenleg a válasz értékelésének legjobb módja egy részletes intraoperatív ultrahangos (IOUS) feltérképezés, a metasztázisok szövettani összehasonlításával a kezelés előtt és után. Nyilvánvaló, hogy ez a módszer mind etikai, mind gyakorlati problémákkal szembesül, de a minimális invazív, terápiát megelőző fiduciális jelöléssel, majd a megjelölt elváltozások laparoszkópos biopsziájával a kezelés előtt és után az első lépés lehet a megbízható (pl. szövettanilag kontrollált) e betegek újraértékelése. Ezenkívül ez a megközelítés lehetővé tenné a kemoterápia potenciálisan károsító hatásának becslését a normál májszövetre.

Hipotézis

A klinikai vizsgálati rész hipotézise az, hogy képesek leszünk egy minimálisan invazív, biztonságos és szövettanilag ellenőrzött elrendezést kidolgozni a kemoterápia utáni kezelési hatás értékelésére kezdetben nem reszekálható CRC-LM-ben szenvedő betegeknél.

A klinikai vizsgálat célja Új minimális invazív rendszer kidolgozása és tesztelése a kemoterápia utáni kezelési hatás értékelésére kezdetben nem reszekálható CRC-LM-ben szenvedő betegeknél.

Pontosabban, a klinikai vizsgálat a következő kérdésekkel foglalkozik:

1. Műszakilag megvalósítható a CRC-LM laparoszkópos ultrahangos (LUS) irányított jelölése?
2. Biztonságos a CRC-LM LUS-vezérelt jelölése?
3. Megtalálhatók-e a jelölések a hagyományos non-invazív képalkotáson és a kemoterápiát követő LUS során?
4. Lehetséges-e reprezentatív laparoszkópos (LAP) minta/biopszia a megjelölt szövetből kemoterápia után?
5. Lehetséges-e a kezelésre adott válasz nyomon követése LAP vizsgálattal és LUS értékeléssel?
6. Lehetséges-e a szövettani válasz nyomon követése a kapott biopsziák/minták alapján?
7. Milyen jól reagál a képalkotás (pl. RECIST) korrelálnak a szövettani válasszal?
8. Milyen mellékhatásai vannak a kemoterápiás kezeléseknek a nem daganatos májra, ha összehasonlítjuk a kemoterápia előtti nem daganatos májbiopsziát a kemoterápia utáni nem daganatos májbiopsziával?

A klinikai vizsgálat módszere és felépítése A klinikai vizsgálat csak a 3. csoportba tartozó CRC-LM-ben szenvedő betegeket vonja be (lásd az Etikai részt és fent). A fő vizsgálatot egy kísérleti tanulmány előzi meg, amely főként az a)–d) célra összpontosít. Ezek a végpontok csupán a LUS irányított jelölési technika műszaki megvalósíthatóságának és biztonságosságának megfigyelései, valamint a kapott biopsziák értékelése (+/- elegendő a patológiás elemzéshez). A kísérleti vizsgálatban 8 beteg vett részt. A fő vizsgálat megkezdése előtt hat komplikációmentes beteg esetében szükséges a sikeres jelölés, ismételt biopszia és egy teljes elsődleges és másodlagos értékelés, beleértve a szövettani értékelést is.

A fő vizsgálatban 30 beteg vesz részt, akik mindkét szövettani értékelést elvégzik (beleértve a kísérleti vizsgálat 8 betegét is). Az e) - h) kérdések megválaszolásához szükséges betegek számának kiszámítását alátámasztó adatok nem állnak rendelkezésre. Így a bevont betegek száma egy megbízható minimális invazív technika létrehozásához szükséges becslésen alapul, amely egyensúlyban van a kezelésre adott válasz, valamint a kemoterápia nem daganatos májszövetre gyakorolt ​​hatásának értékeléséhez szükséges becsült minimális számú májbiopsziával. .

Betegbevonás Minden CRC-LM-vel diagnosztizált beteget regionális MDT-n értékelnek, amelyet hetente kétszer tartanak. A 3. csoportba tartozó, nem reszekálható CRC-LM-ben szenvedő betegeket (a terápia előtti képalkotás alapján) megkeresik, hogy bevonják a vizsgálatba. A CRC előfordulási gyakorisága Dél-Dánia régiójában körülbelül 1100. Évente körülbelül 400 beteg jelentkezik CRC-LM-ben, és legalább 200 beteg tartozik a 3-5. csoportba. Ezeknek a betegeknek nagy hányada lesz jelölt ebbe a vizsgálatba.

Laparoszkópia, LUS, feltérképezés és jelölés A palliatív kemoterápia megkezdése előtt ezek a betegek laparoszkópián (LAP) és laparoszkópos ultrahangvizsgálaton (LUS) esnek át általános érzéstelenítésben, az összes metasztatikus elváltozás részletes feltérképezésével (méret/lézió/szegmens, +/- felületes) . Az eljárás során két metasztázist (lehetőleg a bal májlebenyben, a 2. vagy 3. szegmensben) bioptálnak, majd LUS-vezérelt fiduciális jelölést végeznek. Ezen túlmenően, hogy értékelni lehessen a nem metasztatikus máj megjelenését a kemoterápia előtt, egy másik májbiopsziát kell venni a nem metasztatikus májból. Ez a biopszia „kiindulási állapotként” szolgál, amelyhez a kezelés utáni nem neoplasztikus biopsziát hasonlítjuk össze. A nem reszekálható CRC-LM-ben szenvedő betegeknél a palliatív kemoterápia normál standardjai szerint minden beteget kezelnek és monitoroznak (vérminták, CT/MR-vizsgálatok). Így a perioperatív felvételen kívül a betegeket az Odense Egyetemi Kórház Onkológiai Osztálya figyeli és kezeli.

Két hónapos standard palliatív kemoterápia és standard CT/MR utánkövetés (RECIST és morfológiai értékelés (16)) után egy második LAP/LUS-t végeznek, és a két markáns lézióból laparoszkópos biopsziát vesznek, egy másik, nem daganatos májból származó biopsziával együtt. A jövőbeni minimális invazív elrendezés további optimalizálása érdekében kísérletet tesznek a megjelölt metasztázisok perkután ultrahang-vezérelt biopsziájára. A biztonság és a megfelelő mintavétel érdekében a LAP/LUS-t közvetlenül a fent leírtak után kell elvégezni.

A biopsziák és a reszekált minták értékelése A kísérleti vizsgálat során lehetőség szerint a betegeket kemoterápiás rend szerint is felosztják. Ez az alosztály magában foglalja a KRAS mutáns (KRASm) és KRAS vad típusú (KRASwt) betegeket a bevacizumab/cetuximab alapú kezelések hatásának értékelése érdekében. Számos módszer létezik a májmetasztázisok kemoterápiára adott szövettani válaszának értékelésére (lásd az alábbi A pontot). Ezenkívül a kemoterápia lehetséges negatív mellékhatásainak értékelése a nem daganatos májszövetben (pl. a sinusoid obstrukciós szindróma (SOS) és a kemoterápiával összefüggő steatohepatitis (CASH,) klinikailag releváns (lásd lentebb a B pontot).

A) A májmetasztázisokból származó pre- és posztterápiás biopsziák elemzése

1. Tumor Regression Grading (TRG). Ezt a pontozási rendszert alkalmazzák a kemoterápia szövettani hatásának értékelésére a májmetasztázisokból származó biopsziára. A nekrózis típusát is rögzítjük. Ha a nekrózis "infarctus-like" vagy "mucin-like" típusú (ILN), akkor ezekre az esetekre is módosított TRG (mTRG) fokozat kerül hozzárendelésre. Röviden, a szokásos nekrózist (UN) a válasz hiányát jelzi, míg az infarktusszerű nekrózist (ILN) fibrózisnak, azaz a kemoterápiára adott válasz jelzésének tekintjük.
2. Ha a TNI egyértelműen jelen van a biopsziában, a tumor-normál májszövet interfészen (TNI) mért tumorvastagságot használjuk. Ezt a módszert a reszekált CRC-LM-ben szenvedő betegek terápiás válaszának és túlélési kimenetelének prognosztikai tényezőjeként validálták, ha reszekált metasztázisokra alkalmazzák.

B: A nem neoplasztikus májparenchyma pre- és posztterápiás biopsziáinak elemzése Ezeket a biopsziákat CASH és SOS jelenlétére/hiányára értékeljük.