6 週間のスタチン療法での低 HDL (LOW) 研究

目的: 冠状動脈性心疾患と低 HDL コレステロールの患者において、臨床診療におけるスタチン療法の補助としての Niaspan の有効性と忍容性を評価すること。

背景: スタチン療法による LDL コレステロール (LDL-C) の低下に伴う死亡率と心血管疾患の罹患率の明らかな低下にもかかわらず、かなりの割合の患者がその後の心臓有害事象のリスクにさらされています [1-3]。 一部の患者では、脂質プロファイルの他の要素に対処することで、さらなるリスク低減が得られる可能性があることは明らかです。 特に、Framingham 研究のサブ分析では、任意の LDL-C レベルについて、HDL コレステロール (HDL-C) レベルの上昇に伴い、冠動脈疾患のリスクが低下することが示されています [4]。 さらに、トリグリセリドの上昇に関連する有害な心臓リスクは、主に HDL-C レベルが低い患者に見られます [5]。 HDL-C の保護効果は、主に逆コレステロール輸送を介して媒介されるようです。 このプロセスでは、細胞膜の過剰なコレステロールが末梢組織の HDL-C に転送され、コレステロールはレシチン: コレステロール アシルトランスフェラーゼ (LCAT) によって HDL-C のコレステリル エステルに変換され、新しく合成されたコレステリル エステルが HDL-C から輸送されます。コレステリル エステル転送タンパク質 (CETP) の作用によってリポタンパク質の密度を低下させ、最後に、血漿リポタンパク質の肝臓クリアランスによってコレステロールが血漿から除去されます。 利用可能な認可された脂質低下剤のうち、ニコチン酸は、LDL-C、トリグリセリド、リポタンパク質 (a)、アポリポタンパク質 B-100 およびアポリポタンパク質 A-1 の上昇を有利に低下させることに加えて、HDL-C を上昇させる最大の可能性を秘めています。

ニコチン酸に関する初期の研究では、心臓転帰の改善におけるニコチン酸の有効性が確認されました。 The Coronary Drug Project [6] は、心筋梗塞の既往のある 8341 人の男性を調査しました。 非致死性心筋梗塞が 26% 減少し、脳血管イベントが 24% 減少したことが 6 年間の追跡調査後に報告され [6]、15 年間の追跡調査後に死亡率が 11% 減少した [7]。 Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study [8] は、心筋梗塞後の生存者 555 人を対象にナイアシンとクロフィブラートを併用した場合とプラセボを比較した場合で、5 年後に全死亡率が 26% 減少し (p<0.05)、CHD 死亡率が 36% 減少した (p< 0.01)。 現在の時代では、スタチン療法は、冠動脈疾患が確認された患者には必須であると考えられています [3]。 しかし、最近の HDL アテローム性動脈硬化症治療研究 (HATS) [9] で示されているように、ニコチン酸はスタチン療法との併用で安全かつ有効であるように見え、複合エンドポイント (死亡、心筋梗塞、脳卒中、または血行再建術) の頻度が減少しました。プラセボの 24% からシンバスタチン - ナイアシン療法の 3% まで。 以前は紅潮が即放性ニコチン酸（ナイアシン）の使用制限要因でしたが、新しい徐放性製剤（Niaspan）は紅潮を <6% に制限する使用の発生率を減らしました。 いくつかの研究では、ニアスパンが単独療法 [10,11] またはスタチン療法 [12] に加えて、HDL レベルを改善する能力を示しています。 これまでのところ、すでにスタチン療法を受けている冠動脈疾患患者のグループにおいて、ニアスパンの安全性と有効性がプラセボ対照で研究されたことはありません。

研究集団：患者は、主にクレイガボン地域病院のクレイガボン心臓センターの心臓病棟から募集されます。

包含基準:

1. 完全な脂質プロファイルの結果で低 HDL-C (<0.9mmol/l) が持続する (入院患者の場合、入院後 24 時間以内に服用する必要がある)。
2. -冠状動脈性心臓病の客観的診断（以前のバイオマーカーで証明されたMI、陽性ストレステスト、少なくとも1つの> 50％直径の狭窄を伴う血管造影）
3. -スタチン療法の「維持」用量（プラバスタチン40mg、シンバスタチン40mg、またはアトルバスタチン≥10mgと定義）で少なくとも6週間確立されています。 研究期間中、スタチンの用量と種類を変更してはならない
4. 主要な全身疾患（特に肝不全または腎不全、または甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症）を併発していない

除外基準:

1. -過去12週間以内のニアスパンまたは他の非スタチン脂質低下剤の以前の使用
2. ニアスパン療法の禁忌
3. 過去30日以内に別の医療試験に参加した
4. インフォームドコンセントが得られない

研究デザイン: パイロット研究と見なされます。 患者は、1:1 の比率の二重盲検法で前向きに無作為化され、Niaspan またはその他の点では同一のプラセボを投与され、臨床反応に従って用量が滴定されます。 主な結果の測定値は、プラセボと比較したニアスパンを服用しながら、研究プロトコルの完了後に目標HDL-Cレベル（男性でHDL-C> 1.0mmol / lまたは女性で> 1.29mmol / lとして定義）を達成した患者の数です。 . グループ間の比較分析のための最終的な HDL-C 血液サンプルは、11 週目、または 11 週目までに HDL-C 目標値に達しなかった場合は 15 週目に採取されます。 <0.9mmol/l という HDL-C の選択基準が与えられ、検出される最小の差が 0.09mmol であると仮定し、研究の脱落を考慮に入れると、グループあたり 30 人の患者が、この差を統計的に有意であると検出する力が 90% を超えることになります。 治療の意図による分析は、独立したサンプルの T 検定によって行われます。

参考文献

1. 冠状動脈性心疾患患者 4444 人におけるコレステロール低下のランダム化試験: スカンジナビア シンバスタチン生存研究 (4S) Lancet 1994;344:1383-9。
2. LIPID研究調査員。 急性冠症候群生存者の長期リスク層別化。 虚血性疾患におけるプラバスタチンの長期介入（LIPID）研究の結果。 J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63。
3. MRC/BHF 糖尿病患者 5963 人におけるシンバスタチンによるコレステロール低下に関する心臓保護研究: 無作為化プラセボ対照試験。 ランセット 2003;361:2005-16。
4. Castelli WP、Anderson K、Wilson PW、Levy D. 脂質と冠状動脈性心疾患のリスク。 フラミンガム研究。 アン エピデミオール 1992;2(1-2):23-8。
5. Gordon T、Castelli WP、Hjortland MC、Kannel WB、Dawber TR。 冠動脈疾患に対する保護因子としての高密度リポタンパク質。 フラミンガム研究。 アム J メッド 1977;62:707-14
6. ガンズDJ。 冠動脈治療薬プロジェクト JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL、Berge KG、Wenger NK、Stamler J、Friedman L、Prneas RJ、Friedewald W. 冠動脈疾患患者の 15 年間の死亡率: ナイアシンによる長期的な利益。 J アム コル カーディオール 1986;8:1245-55。
8. Carlson LA、Rosenhamer G. ストックホルム虚血性心疾患二次予防研究におけるクロフィブラートとニコチン酸の併用治療による死亡率の低下。 Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18。
9. Brown BG、Zhao XQ、Chait A、Fisher LD、Cheung MC、Morse JS、Dowdy AA、Marino EK、Bolson EL、Alaupovic P、Frohlich J、Albers JJ。 シンバスタチンとナイアシン、抗酸化ビタミン、または冠動脈疾患の予防のための組み合わせ。 N Engl J Med. 2001 年 11 月 29 日;345(22):1583-92。
10. Capuzzi DM、Guyton JR、Morgan JM、Goldberg AC、Kreisberg RA、Brusco OA、Brody J. 持続放出ナイアシン (Niaspan) の有効性と安全性: 長期研究。 Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. モーガン JM、カプッツィ DM、ガイトン JR。 新しい持続放出ナイアシン (Niaspan): 高コレステロール血症患者における有効性、忍容性、および安全性。 Am J Cardiol 1998;82:29U-34U。
12. Wolfe ML、Vartanian SF、Ross JL、Bansavich LL、Mohler ER 3rd、Meagher E、Friedrich CA、Rader DJ。 脂質異常症の治療のためにスタチンに順次追加した場合のニアスパンの安全性と有効性。 Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. 成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療に関する全国コレステロール教育プログラム (NCEP) 専門家委員会 (成人治療委員会 III) の最終報告書の第 3 報。 回覧 2002;106(25):3143-421。
14. モスカ L、他。 AHA 科学的声明。 女性の心血管疾患予防のためのエビデンスに基づくガイドライン。 循環。 2004;109:672-693。