De Low HDL On Six Weeks Statin Therapy (LOW) studie

Doelstelling: Het beoordelen, bij patiënten met coronaire hartziekte en laag HDL-cholesterol, van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Niaspan als aanvulling op statinetherapie in de klinische praktijk.

Achtergrond: Ondanks de duidelijke vermindering van mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit geassocieerd met verlaging van LDL-cholesterol (LDL-C) door statinetherapie, blijft een aanzienlijk deel van de patiënten het risico lopen op latere ongunstige cardiale gebeurtenissen [1-3]. Het is duidelijk dat bij sommige patiënten verdere risicoreductie kan worden verkregen door andere elementen van het lipidenprofiel aan te pakken. In het bijzonder heeft een subanalyse van de Framingham-studie aangetoond dat voor elk gegeven LDL-C-niveau het risico op coronaire hartziekten afnam bij toenemende HDL-cholesterol (HDL-C)-niveaus [4]. Bovendien wordt het ongunstige cardiale risico geassocieerd met verhoogde triglyceriden voornamelijk gezien bij patiënten met lage HDL-C-waarden [5]. Het beschermende effect van HDL-C lijkt voornamelijk te worden gemedieerd via omgekeerd cholesteroltransport. In dit proces wordt overtollig cholesterol in celmembranen overgebracht naar HDL-C in de perifere weefsels, cholesterol wordt omgezet in cholesterylester in HDL-C door lecithine:cholesterolacyltransferase (LCAT), de nieuw gesynthetiseerde cholesterylester wordt getransporteerd van HDL-C lipoproteïnen met een lagere dichtheid door de werking van cholesterylestertransferproteïne (CETP) en ten slotte wordt de cholesterol uit het plasma verwijderd door hepatische klaring van plasmalipoproteïnen. Van de beschikbare goedgekeurde lipidenverlagende middelen heeft nicotinezuur het grootste potentieel voor het verhogen van HDL-C, naast gunstige verlagingen van LDL-C, triglyceriden, lipoproteïne (a), apolipoproteïne B-100 en verhoging van apolipoproteïne A-1.

Vroege onderzoeken met nicotinezuur bevestigden de werkzaamheid ervan bij het verbeteren van cardiale uitkomsten. The Coronary Drug Project [6] bestudeerde 8341 mannen met een eerder MI. Een afname van 26% in niet-fataal MI en een afname van 24% in cerebrovasculaire events werd gerapporteerd na 6 jaar follow-up [6] en een afname van 11% in mortaliteit na 15 jaar follow-up [7]. De Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study [8] vergeleek niacine plus clofibraat vs. placebo bij 555 post-MI-overlevenden en rapporteerde na 5 jaar een afname van 26% in de totale mortaliteit (p<0,05) en een afname van 36% in CHD-mortaliteit (p< 0,01). In het huidige tijdperk wordt statinetherapie als verplicht beschouwd voor patiënten met bevestigde coronaire hartziekte [3]. Nicotinezuur leek echter veilig en effectief in combinatie met statinetherapie, zoals aangetoond in de meer recente HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) [9], waar de frequentie van het samengestelde eindpunt (overlijden, MI, beroerte of revascularisatie) was verminderd van 24% met placebo tot 3% met simvastatine-niacinetherapie. Terwijl flushing voorheen een gebruiksbeperkende factor was met het nicotinezuur met onmiddellijke afgifte (niacine), heeft een nieuw preparaat met verlengde afgifte (Niaspan) de incidentie van gebruiksbeperkende flushing verminderd tot <6%. Verschillende onderzoeken tonen het vermogen van Niaspan aan om de HDL-waarden te verbeteren, hetzij als monotherapie [10,11], hetzij als aanvulling op statinetherapie [12]. Tot op heden is de veiligheid en werkzaamheid van Niaspan niet placebogecontroleerd onderzocht bij een groep patiënten met coronaire hartziekte die al een statinetherapie krijgen.

Studiepopulatie: Patiënten zullen voornamelijk worden geworven op de cardiologieafdelingen van Craigavon ​​Cardiac Centre, Craigavon ​​Area Hospital.

Inclusiecriteria:

1. Aanhoudend laag HDL-C (<0,9 mmol/l) op een volledig lipidenprofielresultaat (wat voor intramurale patiënten <24 uur na opname had moeten worden ingenomen).
2. Objectieve diagnose van coronaire hartziekte (door eerdere biomarker bewezen MI, positieve stresstest, angiogram met ten minste één stenose >50% diameter)
3. Vastgesteld gedurende ten minste 6 weken op een "onderhoudsdosis" statinetherapie (gedefinieerd als pravastatine 40 mg, simvastatine 40 mg of atorvastatine ≥ 10 mg). De dosis en het type statine mogen tijdens de onderzoeksperiode niet worden gewijzigd
4. Afwezigheid van gelijktijdige ernstige systemische ziekte (met name lever- of nierfalen, of hypo- of hyperthyreoïdie)

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik van Niaspan of een ander niet-statine lipideverlagend middel in de afgelopen 12 weken
2. Contra-indicaties voor Niaspan-therapie
3. Deelname aan een ander medisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen
4. Het niet verkrijgen van geïnformeerde toestemming

Studieopzet: te beschouwen als een pilootstudie. Patiënten zullen prospectief worden gerandomiseerd, op een dubbelblinde manier met een verhouding van 1:1, om Niaspan te krijgen of naar een anderszins identieke placebo, waarbij de doses worden getitreerd op basis van de klinische respons. De primaire uitkomstmaat is het aantal patiënten dat de beoogde HDL-C-waarden bereikt (gedefinieerd als HDL-C >1,0 mmol/l bij mannen of >1,29 mmol/l bij vrouwen) na voltooiing van het onderzoeksprotocol tijdens het gebruik van Niaspan in vergelijking met placebo. . Het uiteindelijke HDL-C-bloedmonster voor vergelijkende analyse tussen groepen wordt genomen in week 11, of in week 15, als het HDL-C-streefcijfer in week 11 niet is bereikt. Gegeven de HDL-C-inclusiecriteria van <0,9 mmol/l, uitgaande van een minimaal te detecteren verschil van 0,09 mmol en rekening houdend met studie-uitval, zullen 30 patiënten per groep >90% power hebben om dit verschil als statistisch significant te detecteren. Analyse op intention-to-treat wordt uitgevoerd door middel van een Independent Samples T-test.

Referenties

1. Gerandomiseerde studie naar cholesterolverlaging bij 4444 patiënten met coronaire hartziekte: de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. Onderzoekers van de LIPID-studie. Risicostratificatie op lange termijn voor overlevenden van acute coronaire syndromen. Resultaten van de langetermijninterventie met pravastatine bij onderzoek naar ischemische ziekten (LIPID). J Am Coll Cardiol 2001; 38: 56-63.
3. MRC/BHF Heart Protection Studie naar cholesterolverlaging met simvastatine bij 5963 mensen met diabetes: een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipiden en risico op coronaire hartziekten. De Framingham-studie. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. Lipoproteïne met hoge dichtheid als beschermende factor tegen coronaire hartziekten. De Framingham-studie. Am JMed 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Coronair Drug Project JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Vijftien jaar sterfte bij Coronary Drug Project-patiënten: voordeel op lange termijn met niacine. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. Vermindering van mortaliteit in de Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study door gecombineerde behandeling met clofibraat en nicotinezuur. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Bruin BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatine en niacine, antioxidante vitamines, of de combinatie ter voorkoming van hart- en vaatziekten. N Engl J Med. 29 november 2001;345(22):1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Werkzaamheid en veiligheid van een niacine met verlengde afgifte (Niaspan): een langetermijnstudie. Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. Een nieuwe niacine met verlengde afgifte (Niaspan): werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid bij hypercholesterolemische patiënten. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3rd, Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. Veiligheid en effectiviteit van Niaspan wanneer het opeenvolgend wordt toegevoegd aan een statine voor de behandeling van dyslipidemie. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. Derde rapport van het eindrapport van het National Cholesterol Education Program (NCEP) Expertpanel voor detectie, evaluatie en behandeling van hoog cholesterolgehalte in het bloed bij volwassenen (Adult Treatment Panel III). Oplage 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L, et al. AHA wetenschappelijke verklaring. Evidence-based richtlijnen voor de preventie van hart- en vaatziekten bij vrouwen. Circulatie. 2004;109:672-693.