Studie nízkého HDL po šesti týdnech statinové terapie (LOW).

Cíl: Zhodnotit u pacientů s ICHS a nízkým HDL-cholesterolem účinnost a snášenlivost Niaspanu jako doplňku léčby statiny v klinické praxi.

Východiska: Navzdory jasnému snížení mortality a kardiovaskulární morbidity spojené se snížením LDL cholesterolu (LDL-C) statinovou léčbou zůstává značná část pacientů ohrožena následnými nežádoucími srdečními příhodami [1–3]. Je zřejmé, že u některých pacientů lze dosáhnout dalšího snížení rizika řešením jiných prvků lipidového profilu. Zejména dílčí analýza Framinghamské studie ukázala, že pro jakoukoli danou hladinu LDL-C se riziko koronárních srdečních příhod snižovalo se zvyšujícími se hladinami HDL cholesterolu (HDL-C) [4]. Nepříznivé kardiální riziko spojené se zvýšenými triglyceridy je navíc pozorováno převážně u pacientů s nízkou hladinou HDL-C [5]. Ochranný účinek HDL-C se zdá být zprostředkován převážně reverzním transportem cholesterolu. Při tomto procesu se přebytek cholesterolu v buněčných membránách přenáší na HDL-C v periferních tkáních, cholesterol se přeměňuje na cholesterylester v HDL-C působením lecitin:cholesterolacyltransferázy (LCAT), nově syntetizovaný cholesterylester je transportován z HDL-C ke snížení hustoty lipoproteinů působením cholesteryl ester transfer proteinu (CETP) a nakonec je cholesterol z plazmy odstraněn jaterní clearance plazmatických lipoproteinů. Z dostupných licencovaných látek snižujících lipidy má kyselina nikotinová největší potenciál pro zvýšení HDL-C, kromě toho, že poskytuje příznivé snížení LDL-C, triglyceridů, lipoproteinu (a), apolipoproteinu B-100 a zvýšení apolipoproteinu A-1.

Časné studie s kyselinou nikotinovou potvrdily její účinnost při zlepšování kardiálních výsledků. The Coronary Drug Project [6] studoval 8341 mužů s předchozím MI. Po 6 letech sledování bylo hlášeno 26% snížení nefatálního IM a 24% snížení cerebrovaskulárních příhod [6] a 11% snížení mortality po 15 letech sledování [7]. Stockholmská studie sekundární prevence ischemické srdeční choroby [8] srovnávala niacin plus klofibrát vs. placebo u 555 pacientů po IM a po 5 letech zaznamenala 26% snížení celkové mortality (p<0,05) a 36% snížení mortality na ICHS (p< 0,01). V současné době je léčba statiny považována za povinnou pro pacienty s potvrzeným onemocněním koronárních tepen [3]. Kyselina nikotinová se však jevila jako bezpečná a účinná v kombinaci se statinovou terapií, jak bylo prokázáno v novější studii HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) [9], kde byla frekvence složeného cílového bodu (smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) snížena od 24 % u placeba po 3 % u terapie simvastatin-niacin. Zatímco zrudnutí bylo dříve faktorem omezujícím použití u kyseliny nikotinové s okamžitým uvolňováním (niacin), nový přípravek s prodlouženým uvolňováním (Niaspan) snížil výskyt zrudnutí omezujícího použití na <6 %. Několik studií prokazuje schopnost Niaspanu zlepšit hladiny HDL, buď jako monoterapie [10,11], nebo jako doplněk k léčbě statiny [12]. Dosud nebyla bezpečnost a účinnost Niaspanu studována placebem kontrolovaným způsobem u skupiny pacientů s onemocněním koronárních tepen, kteří již byli léčeni statiny.

Studijní populace: Pacienti se budou rekrutovat především z kardiologických oddělení Craigavon ​​Cardiac Centre, Craigavon ​​Area Hospital.

Kritéria pro zařazení:

1. Přetrvávající nízký HDL-C (<0,9 mmol/l) na výsledku plného lipidového profilu (který by u hospitalizovaných pacientů měl být užíván <24 hodin po přijetí).
2. Objektivní diagnostika ICHS (předchozí biomarkerem prokázaný IM, pozitivní zátěžový test, angiogram s alespoň jednou stenózou >50% průměru)
3. Zaveden po dobu nejméně 6 týdnů na „udržovací“ dávce statinové terapie (definované jako pravastatin 40 mg, simvastatin 40 mg nebo atorvastatin ≥10 mg). Dávka a typ statinu by se během období studie neměly měnit
4. Absence souběžného závažného systémového onemocnění (zejména selhání jater nebo ledvin nebo hypo nebo hypertyreóza)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí užívání Niaspanu nebo jiného nestatinového činidla snižujícího lipidy během předchozích 12 týdnů
2. Kontraindikace léčby Niaspanem
3. Účast na jiném lékařském hodnocení během předchozích 30 dnů
4. Neschopnost získat informovaný souhlas

Design studie: Bude považováno za pilotní studii. Pacienti budou prospektivně randomizováni, dvojitě zaslepeným způsobem s poměrem 1:1, aby dostávali Niaspan nebo jinak identické placebo, s dávkami titrovanými podle klinické odpovědi. Primárním výsledným měřítkem bude počet pacientů, kteří dosáhnou cílové hladiny HDL-C (definované jako HDL-C >1,0 mmol/l u mužů nebo >1,29 mmol/l u žen) po dokončení protokolu studie při užívání přípravku Niaspan ve srovnání s placebem . Konečný vzorek krve HDL-C pro srovnávací analýzu mezi skupinami bude odebrán v 11. týdnu nebo v 15. týdnu, pokud cíle HDL-C nebylo dosaženo do 11. týdne. Vzhledem ke kritériu pro zařazení HDL-C <0,9 mmol/l, za předpokladu nejmenšího rozdílu k detekci 0,09 mmol a při zohlednění vyřazení ze studie bude mít 30 pacientů na skupinu >90% schopnost detekovat tento rozdíl jako statisticky významný. Analýza záměru léčit bude provedena nezávislým testem vzorků T.

Reference

1. Randomizovaná studie snižování cholesterolu u 4444 pacientů s ischemickou chorobou srdeční: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. Vyšetřovatelé studie LIPID. Stratifikace dlouhodobého rizika pro přeživší akutní koronární syndromy. Výsledky studie Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease (LIPID). J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63.
3. MRC/BHF Heart Protection Studie na snížení cholesterolu simvastatinem u 5963 lidí s diabetem: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipidy a riziko ischemické choroby srdeční. Framinghamská studie. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. Lipoprotein s vysokou hustotou jako ochranný faktor proti ischemické chorobě srdeční. Framinghamská studie. Am J Med 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Coronary Drug Project JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Patnáctiletá mortalita u pacientů z Coronary Drug Project: dlouhodobý přínos niacinu. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. Snížení úmrtnosti ve Stockholmské studii sekundární prevence ischemické choroby srdeční pomocí kombinované léčby klofibrátem a kyselinou nikotinovou. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatin a niacin, antioxidační vitamíny nebo kombinace pro prevenci koronárních onemocnění. N Engl J Med. 29. listopadu 2001;345(22):1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Účinnost a bezpečnost niacinu s prodlouženým uvolňováním (Niaspan): dlouhodobá studie. Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. Nový niacin s prodlouženým uvolňováním (Niaspan): účinnost, snášenlivost a bezpečnost u pacientů s hypercholesterolemií. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3rd, Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. Bezpečnost a účinnost Niaspanu při následném přidání ke statinu pro léčbu dyslipidémie. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. Třetí zpráva odborného panelu Národního vzdělávacího programu o cholesterolu (NCEP) pro detekci, hodnocení a léčbu vysokého cholesterolu v krvi u dospělých (Panel léčby dospělých III) – závěrečná zpráva. Circulation 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L, a kol. Vědecké prohlášení AHA. Doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění u žen založená na důkazech. Oběh. 2004;109:672-693.