Alacsony HDL hathetes sztatinterápia (LOW) tanulmány

Célkitűzés: A koszorúér-betegségben szenvedő és alacsony HDL-koleszterinszintű betegeknél a Niaspan hatékonyságának és tolerálhatóságának felmérése a sztatinterápia kiegészítőjeként a klinikai gyakorlatban.

Háttér: Annak ellenére, hogy a mortalitás és a kardiovaszkuláris morbiditás egyértelműen csökken az LDL-koleszterin (LDL-C) sztatinterápiával történő csökkentésével összefüggésben, a betegek jelentős része továbbra is fennáll a későbbi nemkívánatos kardiális események kockázatának [1-3]. Nyilvánvaló, hogy egyes betegeknél további kockázatcsökkentés érhető el a lipidprofil egyéb elemeinek kezelésével. A Framingham-tanulmány részelemzése különösen azt mutatta, hogy bármely adott LDL-C szint esetén a szívkoszorúér-betegség kockázata csökkent a HDL-koleszterin (HDL-C) szintjének emelkedésével [4]. Ezen túlmenően, az emelkedett trigliceridszinttel összefüggő káros szívkockázat túlnyomórészt alacsony HDL-C szinttel rendelkező betegeknél figyelhető meg [5]. Úgy tűnik, hogy a HDL-C védő hatása túlnyomórészt a fordított koleszterintranszporton keresztül történik. Ennek során a sejtmembránokban lévő felesleges koleszterin a perifériás szövetekben HDL-C-be kerül, a koleszterin a HDL-C-ben koleszterin-észterré alakul a lecitin:koleszterin-aciltranszferáz (LCAT) hatására, az újonnan szintetizált koleszterin-észter a HDL-C-ből transzportálódik. csökkenti a sűrűségű lipoproteineket a koleszteril-észter transzfer fehérje (CETP) hatására, és végül a koleszterin a plazma lipoproteinek hepatikus kiürülése révén eltávolítható a plazmából. A rendelkezésre álló engedélyezett lipidcsökkentő szerek közül a nikotinsav rendelkezik a legnagyobb potenciállal a HDL-C szint emelésére, emellett kedvezően csökkenti az LDL-C, a trigliceridek, a lipoprotein (a), az apolipoprotein B-100 és az Apolipoprotein A-1 szintjét.

A nikotinsavval végzett korai vizsgálatok megerősítették, hogy a nikotinsav hatékonyan javítja a szívműködést. A Coronary Drug Project [6] 8341, korábban MI-ben szenvedő férfit vizsgált. A nem halálos kimenetelű szívinfarktus 26%-os, a cerebrovaszkuláris események 24%-os csökkenéséről számoltak be 6 éves követés után [6], és 11%-kal csökkent a mortalitás 15 éves követés után [7]. A stockholmi ischaemiás szívbetegség másodlagos prevenciós vizsgálata [8] a niacin plusz klofibrát és a placebó kombinációját hasonlította össze 555 MI-t követő túlélőnél, és 5 év elteltével a teljes mortalitás 26%-os csökkenéséről (p<0,05) és 36%-os csökkenésről számolt be a CHD mortalitásban (p<0,05). 0,01). A jelenlegi korszakban a sztatinterápia kötelező a igazolt koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél [3]. A nikotinsav azonban biztonságosnak és hatékonynak tűnt sztatinterápiával kombinálva, amint azt az újabb HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) [9] kimutatta, ahol az összetett végpont (halál, MI, stroke vagy revascularisatio) gyakorisága csökkent. 24%-ról placebóval a 3%-ra szimvasztatin-niacin terápiával. Míg korábban a kipirulás az azonnali felszabadulású nikotinsav (niacin) alkalmazását korlátozó tényező volt, egy új, elnyújtott hatóanyag-leadású készítmény (Niaspan) csökkentette a kipirulást <6%-ra korlátozó használat előfordulását. Számos tanulmány bizonyítja, hogy a Niaspan képes javítani a HDL-szintet, akár monoterápiaként [10,11], akár sztatinterápia mellett [12]. A Niaspan biztonságosságát és hatásosságát a mai napig nem vizsgálták placebo-kontrollált módon olyan koszorúér-betegségben szenvedő betegek egy csoportjában, akik már sztatinkezelésben részesültek.

Vizsgálati populáció: A betegeket elsősorban a Craigavon ​​Cardiac Centre, Craigavon ​​Area Hospital kardiológiai osztályairól veszik fel.

Bevételi kritériumok:

1. Folyamatosan alacsony HDL-C (<0,9 mmol/l) a teljes lipidprofil eredmény mellett (amelyet fekvőbetegeknél a felvétel után kevesebb mint 24 órával kellett volna bevenni).
2. Szívkoszorúér-betegség objektív diagnózisa (korábbi biomarkerrel igazolt MI, pozitív stresszteszt, angiogram legalább egy >50%-os átmérőjű szűkülettel)
3. Legalább 6 hétig „fenntartó” dózisú sztatinterápia mellett (definíció szerint Pravastatin 40mg, Simvastatin 40mg vagy Atorvastatin ≥10mg). A sztatin dózisát és típusát nem szabad megváltoztatni a vizsgálati időszak alatt
4. Egyidejű súlyos szisztémás betegség hiánya (különösen máj- vagy veseelégtelenség, vagy hypo- vagy hyperthyreosis)

Kizárási kritériumok:

1. Niaspan vagy más nem sztatin lipidcsökkentő szer korábbi használata az előző 12 hétben
2. A Niaspan-terápia ellenjavallatai
3. Részvétel egy másik orvosi vizsgálatban az előző 30 napon belül
4. A tájékozott beleegyezés megszerzésének elmulasztása

Tanulmánytervezés: kísérleti tanulmánynak tekintendő. A betegeket prospektív módon, kettős vak módszerrel, 1:1 arányban randomizálják, hogy Niaspan-t vagy más módon azonos placebót kapjanak, a dózist a klinikai válasznak megfelelően titrálják. Az elsődleges eredménymérő azoknak a betegeknek a száma lesz, akik elérik a cél HDL-C szintet (a HDL-C > 1,0 mmol/l férfiaknál vagy >1,29 mmol/l nőknél) a vizsgálati protokoll befejezése után Niaspan szedése közben a placebóval összehasonlítva. . A végső HDL-C vérmintát a csoportok közötti összehasonlító elemzéshez a 11. héten veszik, vagy a 15. héten, ha a HDL-C célértéket a 11. hétig nem érték el. Tekintettel a <0,9 mmol/l HDL-C-bevonási kritériumra, feltételezve, hogy a legkisebb különbség a 0,09 mmol-os kimutatáshoz, és figyelembe véve a vizsgálatból való kimaradást, csoportonként 30 betegnek több mint 90%-a lesz képes kimutatni ezt a különbséget statisztikailag szignifikánsnak. A kezelési szándék szerinti elemzést független minták T-próbája végzi.

Hivatkozások

1. Randomizált vizsgálat a koleszterinszint csökkentéséről 4444 szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegen: a skandináv szimvasztatin túlélési vizsgálat (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. LIPID-kutatók. Hosszú távú kockázati rétegződés az akut koszorúér-szindrómák túlélői számára. A Pravasztatinnal végzett hosszú távú beavatkozás ischaemiás betegségben (LIPID) vizsgálatának eredményei. J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63.
3. MRC/BHF Heart Protection Koleszterinszint-csökkentő vizsgálat szimvasztatinnal 5963 cukorbeteg emberen: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipidek és a szívkoszorúér-betegség kockázata. A Framingham-tanulmány. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. Nagy sűrűségű lipoprotein, mint védőfaktor a szívkoszorúér-betegség ellen. A Framingham-tanulmány. Am J Med. 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Coronary Drug Project JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Tizenöt éves mortalitás a Coronary Drug Project betegeknél: hosszú távú előny a niacinnal. J Am Coll Cardiol 8:1245-1986.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. A mortalitás csökkentése a stockholmi ischaemiás szívbetegség másodlagos prevenciós vizsgálatában klofibráttal és nikotinsavval kombinált kezeléssel. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvasztatin és niacin, antioxidáns vitaminok vagy kombinációja a koszorúér-betegség megelőzésére. N Engl J Med. 2001. november 29., 345(22):1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Egy elnyújtott felszabadulású niacin (Niaspan) hatékonysága és biztonságossága: hosszú távú vizsgálat. Am J Cardiol 1998; 8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. Egy új elnyújtott felszabadulású niacin (Niaspan): hatékonyság, tolerálhatóság és biztonság hiperkoleszterinémiás betegeknél. Am J Cardiol 1998; 82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3., Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. A Niaspan biztonságossága és hatékonysága a diszlipidémia kezelésére szolgáló sztatinokhoz szekvenciálisan hozzáadva. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. A Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP) Felnőttkori magas vérkoleszterinszint kimutatásával, értékelésével és kezelésével foglalkozó szakértői testület harmadik jelentése (Felnőtt Kezelési Panel III) zárójelentése. Körzet 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L és mtsai. AHA tudományos nyilatkozat. Bizonyítékokon alapuló irányelvek a nők szív- és érrendszeri betegségeinek megelőzésére. Keringés. 2004; 109:672-693.