Lo studio Low HDL On Six Weeks Statin Therapy (LOW).

Obiettivo: valutare, in pazienti con malattia coronarica e bassi livelli di colesterolo HDL, l'efficacia e la tollerabilità di Niaspan in aggiunta alla terapia con statine nella pratica clinica.

Sfondo: Nonostante la netta riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare associata alla riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) mediante la terapia con statine, una percentuale considerevole di pazienti rimane a rischio di successivi eventi cardiaci avversi [1-3]. È chiaro che in alcuni pazienti è possibile ottenere un'ulteriore riduzione del rischio affrontando altri elementi del profilo lipidico. In particolare, la sub-analisi dello studio Framingham ha dimostrato che per ogni dato livello di LDL-C, il rischio di eventi di malattia coronarica diminuisce con l'aumentare dei livelli di colesterolo HDL (HDL-C) [4]. Inoltre, il rischio cardiaco avverso associato a trigliceridi elevati si osserva prevalentemente in pazienti con bassi livelli di HDL-C [5]. L'effetto protettivo dell'HDL-C appare prevalentemente mediato dal trasporto inverso del colesterolo. In questo processo, il colesterolo in eccesso nelle membrane cellulari viene trasferito a HDL-C nei tessuti periferici, il colesterolo viene convertito in colesterolo estere in HDL-C dalla lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT), l'estere di colesterolo appena sintetizzato viene trasportato da HDL-C alle lipoproteine ​​a densità inferiore mediante l'azione della proteina di trasferimento dell'estere del colesterolo (CETP) e, infine, il colesterolo viene rimosso dal plasma mediante la clearance epatica delle lipoproteine ​​plasmatiche. Tra gli agenti ipolipemizzanti autorizzati disponibili, l'acido nicotinico ha il maggior potenziale di aumento del colesterolo HDL, oltre a fornire riduzioni favorevoli di colesterolo LDL, trigliceridi, lipoproteina (a), apolipoproteina B-100 e aumento dell'apolipoproteina A-1.

I primi studi con l'acido nicotinico hanno confermato la sua efficacia nel migliorare gli esiti cardiaci. Il Coronary Drug Project [6], ha studiato 8341 uomini con pregresso IM. Dopo 6 anni di follow-up è stata riportata una riduzione del 26% dell'infarto del miocardio non fatale e del 24% degli eventi cerebrovascolari [6] e una riduzione dell'11% della mortalità dopo 15 anni di follow-up [7]. Lo Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study [8] ha confrontato niacina più clofibrato vs. placebo in 555 sopravvissuti post IM e dopo 5 anni ha riportato una riduzione del 26% della mortalità complessiva (p<0,05) e del 36% della mortalità CHD (p< 0,01). Nell'era attuale, la terapia con statine è considerata obbligatoria per i pazienti con malattia coronarica confermata [3]. Tuttavia, l'acido nicotinico è apparso sicuro ed efficace in combinazione con la terapia con statine, come dimostrato nel più recente HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) [9], in cui la frequenza dell'endpoint composito (morte, IM, ictus o rivascolarizzazione) è stata ridotta dal 24% con placebo al 3% con la terapia simvastatina-niacina. Mentre il flushing era in precedenza un fattore limitante dell'uso con l'acido nicotinico a rilascio immediato (niacina), una nuova preparazione a rilascio prolungato (Niaspan) ha ridotto l'incidenza del flushing a <6%. Diversi studi dimostrano la capacità di Niaspan di migliorare i livelli di HDL, sia in monoterapia [10,11], sia in aggiunta alla terapia con statine [12]. Ad oggi la sicurezza e l'efficacia di Niaspan non sono state studiate in modo controllato con placebo, in un gruppo di pazienti con malattia coronarica già in terapia con statine.

Popolazione in studio: i pazienti saranno reclutati principalmente dai reparti di cardiologia del Craigavon ​​Cardiac Center, Craigavon ​​Area Hospital.

Criterio di inclusione:

1. C-HDL persistentemente basso (<0,9mmol/l) su un profilo lipidico completo (che per i pazienti ricoverati avrebbe dovuto essere assunto <24 ore dopo il ricovero).
2. Diagnosi obiettiva di cardiopatia coronarica (precedente infarto del miocardio comprovato da biomarcatori, test da sforzo positivo, angiogramma con almeno una stenosi del diametro >50%)
3. Stabilito per almeno 6 settimane con una dose di "mantenimento" della terapia con statine (definita come Pravastatina 40 mg, Simvastatina 40 mg o Atorvastatina ≥10 mg). La dose e il tipo di statina non devono essere modificati durante il periodo di studio
4. Assenza di malattie sistemiche maggiori concomitanti (in particolare insufficienza epatica o renale o ipo o ipertiroidismo)

Criteri di esclusione:

1. Precedente uso di Niaspan o altro agente ipolipemizzante non statinico nelle 12 settimane precedenti
2. Controindicazioni alla terapia Niaspan
3. Partecipazione a un altro studio medico nei 30 giorni precedenti
4. Mancato ottenimento del consenso informato

Disegno dello studio: da considerare come uno studio pilota. I pazienti saranno randomizzati in modo prospettico, in doppio cieco con rapporto 1:1, per ricevere Niaspan o un placebo altrimenti identico, con dosi titolate in base alla risposta clinica. L'outcome primario sarà il numero di pazienti che raggiungono i livelli target di HDL-C (definiti come HDL-C >1,0mmol/l nei maschi o >1,29mmol/l nelle femmine) dopo il completamento del protocollo di studio durante l'assunzione di Niaspan rispetto al placebo . Il campione di sangue HDL-C finale per l'analisi comparativa tra i gruppi verrà prelevato alla settimana 11, o alla settimana 15, se il target HDL-C non è stato raggiunto entro la settimana 11. Dati i criteri di inclusione di HDL-C di <0,9mmol/l, assumendo una differenza minima da rilevare di 0,09mmol e tenendo conto degli abbandoni dello studio, 30 pazienti per gruppo avranno una capacità >90% di rilevare questa differenza come statisticamente significativa. L'analisi per intenzione al trattamento sarà effettuata mediante un test T per campioni indipendenti.

Riferimenti

1. Studio randomizzato sull'abbassamento del colesterolo in 4444 pazienti con malattia coronarica: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. Investigatori dello studio LIPID. Stratificazione del rischio a lungo termine per i sopravvissuti alle sindromi coronariche acute. Risultati dello studio sull'intervento a lungo termine con pravastatina nella malattia ischemica (LIPID). J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63.
3. Studio sulla protezione del cuore MRC/BHF sull'abbassamento del colesterolo con simvastatina in 5963 persone con diabete: uno studio randomizzato controllato con placebo. Lancetta 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipidi e rischio di malattia coronarica. Lo studio Framingham. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. Lipoproteine ​​ad alta densità come fattore protettivo contro le malattie coronariche. Lo studio Framingham. Am J Med 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Coronary Drug Project JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Mortalità di quindici anni nei pazienti del Coronary Drug Project: beneficio a lungo termine con la niacina. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. Riduzione della mortalità nello studio sulla prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica di Stoccolma mediante trattamento combinato con clofibrato e acido nicotinico. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatina e niacina, vitamine antiossidanti o la combinazione per la prevenzione della malattia coronarica. N Inglese J Med. 29 novembre 2001; 345 (22): 1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Efficacia e sicurezza di una niacina a rilascio prolungato (Niaspan): uno studio a lungo termine. Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. Una nuova niacina a rilascio prolungato (Niaspan): efficacia, tollerabilità e sicurezza nei pazienti ipercolesterolemici. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3rd, Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. Sicurezza ed efficacia di Niaspan quando aggiunto in sequenza a una statina per il trattamento della dislipidemia. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. Terzo rapporto del gruppo di esperti del National Cholesterol Education Program (NCEP) sul rilevamento, la valutazione e il trattamento del colesterolo alto negli adulti (Adult Treatment Panel III) rapporto finale. Circolazione 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L, et al. Dichiarazione scientifica dell'AHA. Linee guida basate sull'evidenza per la prevenzione delle malattie cardiovascolari nelle donne. Circolazione. 2004;109:672-693.