六周他汀类药物治疗 (LOW) 研究中的低 HDL

目的：在冠心病和低 HDL 胆固醇患者中，评估 Niaspan 在临床实践中作为他汀类药物辅助治疗的疗效和耐受性。

背景：尽管通过他汀类药物治疗降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 可明显降低死亡率和心血管发病率，但仍有相当一部分患者存在随后发生不良心脏事件的风险 [1-3]。 很明显，在某些患者中，通过解决血脂谱的其他因素可能会进一步降低风险。 特别是，Framingham 研究的子分析表明，对于任何给定的 LDL-C 水平，冠心病事件的风险随着 HDL 胆固醇 (HDL-C) 水平的升高而降低 [4]。 此外，与甘油三酯升高相关的不良心脏风险主要见于低 HDL-C 水平的患者 [5]。 HDL-C 的保护作用似乎主要通过反向胆固醇转运介导。 在此过程中，细胞膜中多余的胆固醇被转移到外周组织中的HDL-C，胆固醇被卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT）转化为HDL-C中的胆固醇酯，新合成的胆固醇酯从HDL-C转运通过胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 的作用降低密度脂蛋白，最后，胆固醇通过血浆脂蛋白的肝脏清除从血浆中去除。 在可用的许可降脂剂中，烟酸具有最大的升高 HDL-C 的潜力，此外还可以有利地降低 LDL-C、甘油三酯、脂蛋白 (a)、载脂蛋白 B-100 和载脂蛋白 A-1 的升高。

对烟酸的早期研究证实了它在改善心脏预后方面的功效。 冠心病药物计划 [6] 研究了 8341 名既往有 MI 的男性。 6 年随访 [6] 后，非致命性 MI 减少了 26%，脑血管事件减少了 24% [6]，15 年随访后，死亡率减少了 11% [7]。 斯德哥尔摩缺血性心脏病二级预防研究 [8] 在 555 名 MI 后幸存者中比较了烟酸加氯贝特与安慰剂，5 年后报告总体死亡率降低 26% (p<0.05)，冠心病死亡率降低 36% (p< 0.01）。 在当今时代，他汀类药物治疗被认为是确诊冠心病患者的强制性治疗 [3]。 然而，正如最近的 HDL 动脉粥样硬化治疗研究 (HATS) [9] 所证明的那样，烟酸与他汀类药物联合治疗似乎是安全有效的，其中复合终点（死亡、心肌梗死、中风或血运重建）的频率降低从使用安慰剂的 24% 到使用辛伐他汀-烟酸治疗的 3%。 虽然潮红以前是速释烟酸（烟酸）的使用限制因素，但新的缓释制剂 (Niaspan) 已将使用限制潮红的发生率降低至 <6%。 几项研究表明 Niaspan 能够改善 HDL 水平，无论是作为单一疗法 [10,11]，还是作为他汀类药物治疗的补充 [12]。 迄今为止，尚未在一组已经接受他汀类药物治疗的冠状动脉疾病患者中以安慰剂对照的方式研究 Niaspan 的安全性和有效性。

研究人群：患者将主要从 Craigavon Area Hospital Craigavon Cardiac Centre 的心脏病房招募。

纳入标准：

1. 持续低 HDL-C (<0.9 mmol/l) 的完整脂质谱结果（住院患者应在入院后 24 小时内服用）。
2. 冠心病的客观诊断（既往生物标志物证实的心梗、负荷试验阳性、血管造影至少有一处 >50% 的直径狭窄）
3. 确定接受“维持”剂量的他汀类药物治疗至少 6 周（定义为普伐他汀 40 毫克、辛伐他汀 40 毫克或阿托伐他汀 ≥ 10 毫克）。 在研究期间不应改变他汀类药物的剂量和类型
4. 没有并发的主要全身性疾病（特别是肝或肾功能衰竭，或甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进）

排除标准：

1. 过去 12 周内曾使用过 Niaspan 或其他非他汀类降脂药
2. Niaspan 疗法的禁忌症
3. 在过去 30 天内参加过另一项医学试验
4. 未能获得知情同意

研究设计：被视为试点研究。 患者将以 1:1 的双盲方式前瞻性随机分配，接受 Niaspan 或其他相同的安慰剂，剂量根据临床反应滴定。 主要结果指标是在完成研究方案后服用 Niaspan 与安慰剂相比达到目标 HDL-C 水平（定义为男性 HDL-C >1.0mmol/l 或女性 >1.29mmol/l）的患者人数. 如果第 11 周未达到 HDL-C 目标，将在第 11 周或第 15 周采集最终的 HDL-C 血样用于组间比较分析。 鉴于 HDL-C 纳入标准 <0.9 毫摩尔/升，假设检测到的最小差异为 0.09 毫摩尔，并考虑到研究中途退出，每组 30 名患者将有 >90% 的能力将这种差异检测为具有统计学意义。 意向治疗分析将通过独立样本 T 检验进行。

参考

1. 4444 名冠心病患者降低胆固醇的随机试验：斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究 (4S) 柳叶刀 1994；344：1383-9。
2. LIPID 研究调查员。 急性冠脉综合征幸存者的长期风险分层。 普伐他汀长期干预缺血性疾病 (LIPID) 研究的结果。 J Am Coll Cardiol 2001；38：56-63。
3. MRC/BHF 在 5963 名糖尿病患者中使用辛伐他汀降低胆固醇的心脏保护研究：一项随机安慰剂对照试验。 柳叶刀 2003；361：2005-16。
4. Castelli WP、Anderson K、Wilson PW、Levy D. 血脂和冠心病风险。 弗雷明汉研究。 Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8。
5. Gordon T、Castelli WP、Hjortland MC、Kannel WB、Dawber TR。 高密度脂蛋白作为冠心病的保护因子。 弗雷明汉研究。 Am J Med 1977;62:707-14
6. 甘斯 DJ。 冠状动脉药物项目 JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL、Berge KG、Wenger NK、Stamler J、Friedman L、Prineas RJ、Friedewald W. 冠心病药物项目患者的 15 年死亡率：烟酸的长期益处。 J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55。
8. Carlson LA, Rosenhamer G. 通过氯贝丁酯和烟酸联合治疗降低斯德哥尔摩缺血性心脏病二级预防研究中的死亡率。 医学报。 1988;223(5):405-18。
9. Brown BG、Zhao XQ、Chait A、Fisher LD、Cheung MC、Morse JS、Dowdy AA、Marino EK、Bolson EL、Alaupovic P、Frohlich J、Albers JJ。 辛伐他汀和烟酸、抗氧化维生素或用于预防冠心病的组合。 N Engl J Med。 2001 年 11 月 29 日；345(22)：1583-92。
10. Capuzzi DM、Guyton JR、Morgan JM、Goldberg AC、Kreisberg RA、Brusco OA、Brody J. 缓释烟酸 (Niaspan) 的功效和安全性：一项长期研究。 Am J Cardiol 1998；8274U-81U。
11. 摩根 JM、Capuzzi DM、小盖顿。 一种新的缓释烟酸 (Niaspan)：对高胆固醇血症患者的疗效、耐受性和安全性。 Am J Cardiol 1998；82:29U-34U。
12. Wolfe ML、Vartanian SF、Ross JL、Bansavich LL、Mohler ER 3rd、Meagher E、Friedrich CA、Rader DJ。 将 Niaspan 顺序添加到他汀类药物治疗血脂异常时的安全性和有效性。 Am J Cardiol 2001；87(4)：476-9，A7。
13. 国家胆固醇教育计划 (NCEP) 成人高血胆固醇检测、评估和治疗专家小组的第三次报告（成人治疗小组 III）最终报告。 流通 2002；106(25)：3143-421。
14. 莫斯卡 L 等人。 AHA 科学声明。 女性心血管疾病预防的循证指南。 循环。 2004；109：672-693。