Studien om lav HDL på seks uker statinterapi (LOW).

Mål: Å vurdere, hos pasienter med koronar hjertesykdom og lavt HDL-kolesterol, effekten og toleransen av Niaspan som et tillegg til statinbehandling i klinisk praksis.

Bakgrunn: Til tross for den klare reduksjonen i dødelighet og kardiovaskulær morbiditet assosiert med reduksjon av LDL-kolesterol (LDL-C) ved statinbehandling, er det fortsatt en betydelig andel av pasientene i risiko for påfølgende uønskede hjertehendelser [1-3]. Det er klart at hos noen pasienter kan ytterligere risikoreduksjon oppnås ved å adressere andre elementer i lipidprofilen. Spesielt har delanalyse av Framingham-studien vist at for et gitt nivå av LDL-C, reduserte risikoen for koronar hjertesykdom med økende HDL-kolesterol (HDL-C) nivåer [4]. I tillegg er den uønskede hjerterisikoen forbundet med forhøyede triglyserider hovedsakelig sett hos pasienter med lave HDL-C-nivåer [5]. Den beskyttende effekten av HDL-C synes hovedsakelig mediert via omvendt kolesteroltransport. I denne prosessen overføres overskudd av kolesterol i cellemembraner til HDL-C i perifert vev, kolesterol omdannes til kolesterylester i HDL-C ved lecitin:kolesterol acyltransferase (LCAT), den nysyntetiserte kolesterylesteren transporteres fra HDL-C å senke tettheten av lipoproteiner ved påvirkning av kolesterylesteroverføringsprotein (CETP), og til slutt fjernes kolesterolet fra plasma ved hepatisk clearance av plasmalipoproteiner. Av de tilgjengelige lisensierte lipidsenkende midlene har nikotinsyre det største potensialet for å heve HDL-C, i tillegg til å gi gunstige reduksjoner i LDL-C, triglyserider, lipoprotein (a), apolipoprotein B-100 og økning av Apolipoprotein A-1.

Tidlige studier med nikotinsyre bekreftet dens effektivitet i å forbedre hjerteresultater. Coronary Drug Project [6], studerte 8341 menn med tidligere MI. En 26 % reduksjon i ikke-fatal MI og 24 % reduksjon i cerebrovaskulære hendelser ble rapportert etter 6 års oppfølging [6] og en 11 % reduksjon i dødelighet etter 15 års oppfølging [7]. Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study [8] sammenlignet niacin pluss klofibrat vs. placebo hos 555 overlevende etter MI og rapporterte etter 5 år en 26 % reduksjon i total dødelighet (p<0,05) og 36 % reduksjon i CHD-dødelighet (p< 0,01). I dagens epoke anses statinbehandling som obligatorisk for pasienter med bekreftet koronarsykdom [3]. Nikotinsyre virket imidlertid trygg og effektiv i kombinasjon med statinbehandling, som vist i den nyere HDL aterosklerosebehandlingsstudien (HATS) [9], hvor frekvensen av det sammensatte endepunktet (død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller revaskularisering) ble redusert. fra 24 % med placebo til 3 % med simvastatin-niacinbehandling. Mens flushing tidligere var en bruksbegrensende faktor med nikotinsyre (niacin) med umiddelbar frigjøring, har et nytt preparat med utvidet frigjøring (Niaspan) redusert forekomsten av bruk som begrenser flushing til <6 %. Flere studier viser Niaspans evne til å forbedre HDL-nivåer, enten som monoterapi [10,11], eller i tillegg til statinbehandling [12]. Til dags dato har ikke sikkerheten og effekten av Niaspan blitt studert på en placebokontrollert måte, hos en gruppe pasienter med koronararteriesykdom som allerede har fått statinbehandling.

Studiepopulasjon: Pasienter vil primært rekrutteres fra kardiologiske avdelinger ved Craigavon ​​Cardiac Centre, Craigavon ​​Area Hospital.

Inklusjonskriterier:

1. Vedvarende lav HDL-C (<0,9 mmol/l) ved full lipidprofilresultat (som for inneliggende pasienter burde vært tatt <24 timer etter innleggelse).
2. Objektiv diagnose av koronar hjertesykdom (tidligere biomarkør påvist MI, positiv stresstest, angiogram med minst én stenose > 50 % diameter)
3. Etablert i minst 6 uker på en "vedlikeholds" dose statinbehandling (definert som Pravastatin 40mg, Simvastatin 40mg eller Atorvastatin ≥10mg). Dosen og typen statin bør ikke endres i løpet av studieperioden
4. Fravær av samtidig alvorlig systemisk sykdom (spesielt lever- eller nyresvikt, eller hypo- eller hypertyreose)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere bruk av Niaspan eller annet ikke-statin lipidsenkende middel innen de siste 12 ukene
2. Kontraindikasjoner for Niaspan-terapi
3. Deltakelse i en annen medisinsk prøve i løpet av de siste 30 dagene
4. Manglende innhenting av informert samtykke

Studiedesign: Skal vurderes som en pilotstudie. Pasienter vil bli prospektivt randomisert, på en dobbeltblind måte med 1:1-forhold, til å motta Niaspan eller til en ellers identisk placebo, med doser titrert i henhold til den kliniske responsen. Det primære utfallsmålet vil være antall pasienter som oppnår HDL-C-målnivåer (definert som HDL-C >1,0 mmol/l hos menn eller >1,29 mmol/l hos kvinner) etter fullføring av studieprotokollen mens de tok Niaspan sammenlignet med placebo . Den endelige HDL-C-blodprøven for sammenlignende analyse mellom grupper vil bli tatt i uke 11, eller i uke 15, hvis HDL-C-målet ikke var nådd innen uke 11. Gitt HDL-C inklusjonskriteriene på <0,9 mmol/l, forutsatt en minste forskjell å oppdage på 0,09 mmol, og tillater frafall i studien, vil 30 pasienter per gruppe ha >90 % kraft til å oppdage denne forskjellen som statistisk signifikant. Analyse etter intensjon om å behandle vil bli gjort ved en uavhengig T-prøve.

Referanser

1. Randomisert studie av kolesterolsenkende i 4444 pasienter med koronar hjertesykdom: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. Etterforskere av LIPID-studier. Langsiktig risikostratifisering for overlevende av akutte koronare syndromer. Resultater fra Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63.
3. MRC/BHF Hjertebeskyttelsesstudie av kolesterolsenkende med simvastatin hos 5963 personer med diabetes: en randomisert placebokontrollert studie. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipider og risiko for koronar hjertesykdom. Framingham-studien. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. Høydensitetslipoprotein som en beskyttende faktor mot koronar hjertesykdom. Framingham-studien. Am J Med 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Coronary Drug Project JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Femten års dødelighet i Coronary Drug Project-pasienter: langsiktig fordel med niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduksjon av dødelighet i Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study ved kombinert behandling med klofibrat og nikotinsyre. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatin og niacin, antioksidant vitaminer, eller kombinasjonen for forebygging av koronar sykdom. N Engl J Med. 2001 nov 29;345(22):1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Effekten og sikkerheten til et niacin med forlenget frigivelse (Niaspan): en langtidsstudie. Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. Et nytt niacin med utvidet frigivelse (Niaspan): effekt, tolerabilitet og sikkerhet hos hyperkolesterolemiske pasienter. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3rd, Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. Sikkerhet og effektivitet av Niaspan når det legges sekvensielt til et statin for behandling av dyslipidemi. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. Tredje rapport fra det nasjonale kolesterolutdanningsprogrammet (NCEP) ekspertpanel for påvisning, evaluering og behandling av høyt kolesterol i blodet hos voksne (Voksenbehandlingspanel III) sluttrapport. Opplag 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L, et al. AHA vitenskapelig uttalelse. Evidensbaserte retningslinjer for forebygging av hjerte- og karsykdommer hos kvinner. Sirkulasjon. 2004;109:672-693.