O estudo de HDL baixo em terapia com estatina de seis semanas (LOW)

Objectivo: Avaliar, em doentes com doença coronária e colesterol HDL baixo, a eficácia e tolerabilidade de Niaspan como adjuvante da terapêutica com estatinas na prática clínica.

Fundamento: Apesar da clara redução na mortalidade e morbidade cardiovascular associada à redução do colesterol LDL (LDL-C) pela terapia com estatina, uma proporção considerável de pacientes permanece em risco de eventos cardíacos adversos subsequentes [1-3]. É claro que, em alguns pacientes, uma redução adicional do risco pode ser obtida abordando outros elementos do perfil lipídico. Em particular, a subanálise do estudo de Framingham mostrou que, para qualquer nível de LDL-C, o risco de eventos de doença cardíaca coronária diminuiu com o aumento dos níveis de colesterol HDL (HDL-C) [4]. Além disso, o risco cardíaco adverso associado a triglicerídeos elevados é observado predominantemente em pacientes com níveis baixos de HDL-C [5]. O efeito protetor do HDL-C parece ser predominantemente mediado pelo transporte reverso do colesterol. Nesse processo, o excesso de colesterol nas membranas celulares é transferido para HDL-C nos tecidos periféricos, o colesterol é convertido em éster de colesterol em HDL-C pela lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT), o éster de colesterol recém-sintetizado é transportado do HDL-C às lipoproteínas de menor densidade pela ação da proteína de transferência do éster de colesterol (CETP) e, finalmente, o colesterol é removido do plasma pela depuração hepática das lipoproteínas plasmáticas. Dos agentes hipolipemiantes licenciados disponíveis, o ácido nicotínico tem o maior potencial para elevar o HDL-C, além de proporcionar reduções favoráveis ​​no LDL-C, triglicerídeos, lipoproteína (a), apolipoproteína B-100 e elevação da apolipoproteína A-1.

Estudos iniciais com ácido nicotínico confirmaram sua eficácia na melhora dos desfechos cardíacos. O Coronary Drug Project [6] estudou 8.341 homens com infarto do miocárdio prévio. Uma redução de 26% em infarto não fatal e redução de 24% em eventos cerebrovasculares foi relatada após 6 anos de acompanhamento [6] e uma redução de 11% na mortalidade após 15 anos de acompanhamento [7]. O Estocolmo Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study [8] comparou niacina mais clofibrato versus placebo em 555 sobreviventes pós-IAM e após 5 anos relatou uma redução de 26% na mortalidade geral (p<0,05) e redução de 36% na mortalidade por DCC (p< 0,01). Na era atual, a terapia com estatina é considerada obrigatória para pacientes com doença arterial coronariana confirmada [3]. No entanto, o ácido nicotínico pareceu seguro e eficaz em combinação com a terapia com estatina, conforme demonstrado no mais recente HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) [9], onde a frequência do ponto final composto (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização) foi reduzida de 24% com placebo para 3% com terapia com sinvastatina-niacina. Enquanto o flushing era anteriormente um fator limitante de uso com o ácido nicotínico de liberação imediata (niacina), uma nova preparação de liberação prolongada (Niaspan) reduziu a incidência de flushing limitador de uso para <6%. Vários estudos demonstram a capacidade do Niaspan de melhorar os níveis de HDL, seja como monoterapia [10,11] ou em adição à terapia com estatinas [12]. Até o momento, a segurança e eficácia de Niaspan não foram estudadas de forma controlada por placebo, em um grupo de pacientes com doença arterial coronariana já em tratamento com estatinas.

População do estudo: Os pacientes serão recrutados principalmente nas enfermarias de cardiologia do Craigavon ​​Cardiac Centre, Craigavon ​​Area Hospital.

Critério de inclusão:

1. HDL-C persistentemente baixo (<0,9mmol/l) em um resultado de perfil lipídico completo (que para pacientes internados deveria ter sido obtido <24 horas após a admissão).
2. Diagnóstico objetivo de doença cardíaca coronária (IM prévio comprovado por biomarcador, teste de esforço positivo, angiograma com pelo menos uma estenose >50% de diâmetro)
3. Estabelecido por pelo menos 6 semanas em uma dose de "manutenção" da terapia com estatina (definida como Pravastatina 40mg, Sinvastatina 40mg ou Atorvastatina ≥10mg). A dose e o tipo de estatina não devem ser alterados durante o período do estudo
4. Ausência de doença sistêmica grave concomitante (particularmente insuficiência hepática ou renal, ou hipo ou hipertireoidismo)

Critério de exclusão:

1. Uso prévio de Niaspan ou outro agente hipolipemiante não estatina nas 12 semanas anteriores
2. Contra-indicações para a terapia Niaspan
3. Participação em outro ensaio médico nos últimos 30 dias
4. Falha em obter o consentimento informado

Desenho do estudo: Para ser considerado como um estudo piloto. Os pacientes serão randomizados prospectivamente, de forma duplo-cega com proporção de 1:1, para receber Niaspan ou um placebo idêntico, com doses tituladas de acordo com a resposta clínica. A medida de resultado primário será o número de pacientes que atingiram os níveis alvo de HDL-C (definidos como HDL-C >1,0mmol/l em homens ou >1,29mmol/l em mulheres) após a conclusão do protocolo do estudo enquanto tomavam Niaspan em comparação com placebo . A amostra de sangue HDL-C final para análise comparativa entre os grupos será coletada na semana 11 ou na semana 15, se a meta de HDL-C não tiver sido atingida até a semana 11. Dados os critérios de inclusão de HDL-C de <0,9mmol/l, assumindo uma diferença mínima a ser detectada de 0,09mmol e permitindo desistências do estudo, 30 pacientes por grupo terão poder >90% para detectar essa diferença como estatisticamente significativa. A análise por intenção de tratar será feita por um teste T de amostras independentes.

Referências

1. Ensaio randomizado de redução do colesterol em 4.444 pacientes com doença cardíaca coronária: o Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. Investigadores do Estudo LIPID. Estratificação de risco a longo prazo para sobreviventes de síndromes coronarianas agudas. Resultados do Estudo de Intervenção de Longo Prazo com Pravastatina em Doença Isquêmica (LIPID). J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63.
3. Estudo de proteção cardíaca MRC/BHF de redução do colesterol com sinvastatina em 5.963 pessoas com diabetes: um estudo randomizado controlado por placebo. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipídios e risco de doença cardíaca coronária. O Estudo de Framingham. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. Lipoproteína de alta densidade como fator de proteção contra doenças coronarianas. O Estudo de Framingham. Am J Med 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Projeto de Medicamento Coronário JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Mortalidade de quinze anos em pacientes do Coronary Drug Project: benefício a longo prazo com niacina. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. Redução da mortalidade no Estudo de Prevenção Secundária da Doença Cardíaca Isquêmica de Estocolmo por tratamento combinado com clofibrato e ácido nicotínico. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Sinvastatina e niacina, vitaminas antioxidantes ou a combinação para prevenção de doença coronariana. N Engl J Med. 29 de novembro de 2001;345(22):1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Eficácia e segurança de uma niacina de liberação prolongada (Niaspan): um estudo de longo prazo. Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. Uma nova niacina de liberação prolongada (Niaspan): eficácia, tolerabilidade e segurança em pacientes hipercolesterolêmicos. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3rd, Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. Segurança e eficácia de Niaspan quando adicionado sequencialmente a uma estatina para tratamento de dislipidemia. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. Terceiro Relatório do Painel de Especialistas do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (NCEP) sobre Detecção, Avaliação e Tratamento do Colesterol Alto em Adultos (Painel de Tratamento de Adultos III). Circulation 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L, e outros. Declaração científica da AHA. Diretrizes baseadas em evidências para prevenção de doenças cardiovasculares em mulheres. Circulação. 2004;109:672-693.