Lav HDL på seks ugers statinterapi (LOW) undersøgelse

Formål: At vurdere, hos patienter med koronar hjertesygdom og lavt HDL-kolesterol, effektiviteten og tolerabiliteten af ​​Niaspan som et supplement til statinbehandling i klinisk praksis.

Baggrund: På trods af den klare reduktion i dødelighed og kardiovaskulær morbiditet forbundet med reduktion af LDL-kolesterol (LDL-C) ved statinbehandling, forbliver en betydelig del af patienterne i risiko for efterfølgende uønskede hjertehændelser [1-3]. Det er klart, at der hos nogle patienter kan opnås yderligere risikoreduktion ved at tage fat på andre elementer i lipidprofilen. Især har delanalyse af Framingham-studiet vist, at for ethvert givet niveau af LDL-C faldt risikoen for koronar hjertesygdom med stigende HDL-kolesterol (HDL-C) niveauer [4]. Derudover ses den negative hjerterisiko forbundet med forhøjede triglycerider overvejende hos patienter med lave HDL-C niveauer [5]. Den beskyttende virkning af HDL-C forekommer overvejende medieret via omvendt kolesteroltransport. I denne proces overføres overskydende kolesterol i cellemembraner til HDL-C i de perifere væv, kolesterol omdannes til kolesterylester i HDL-C af lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT), den nysyntetiserede kolesterylester transporteres fra HDL-C at sænke densitetslipoproteiner ved indvirkning af cholesterylestertransferprotein (CETP), og til sidst fjernes kolesterolet fra plasma ved hepatisk clearance af plasmalipoproteiner. Af de tilgængelige licenserede lipidsænkende midler har nikotinsyre det største potentiale for at hæve HDL-C, udover at give gunstige reduktioner i LDL-C, triglycerider, lipoprotein (a), apolipoprotein B-100 og forhøjelse af Apolipoprotein A-1.

Tidlige undersøgelser med nikotinsyre bekræftede dens effektivitet til at forbedre hjerteresultater. Coronary Drug Project [6] undersøgte 8341 mænd med tidligere MI. En 26 % reduktion i ikke-dødelig MI og 24 % reduktion i cerebrovaskulære hændelser blev rapporteret efter 6 års opfølgning [6] og en 11 % reduktion i dødelighed efter 15 års opfølgning [7]. Stockholms iskæmiske hjertesygdomme sekundær forebyggelsesundersøgelse [8] sammenlignede niacin plus clofibrat vs. placebo i 555 overlevende efter MI og rapporterede efter 5 år en 26 % reduktion i den samlede dødelighed (p<0,05) og 36 % reduktion i CHD-dødelighed (p< 0,01). I den nuværende æra anses statinbehandling for obligatorisk for patienter med bekræftet koronararteriesygdom [3]. Nikotinsyre virkede imidlertid sikker og effektiv i kombination med statinbehandling som vist i det nyere HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) [9], hvor frekvensen af ​​det sammensatte endepunkt (død, hjerteinfarkt, slagtilfælde eller revaskularisering) blev reduceret fra 24 % med placebo til 3 % med simvastatin-niacin-behandling. Mens skylning tidligere var en brugsbegrænsende faktor med nikotinsyre (niacin) med øjeblikkelig frigivelse, har et nyt præparat med forlænget frigivelse (Niaspan) reduceret forekomsten af ​​brug, der begrænser skylning til <6 %. Adskillige undersøgelser viser Niaspans evne til at forbedre HDL-niveauer, enten som monoterapi [10,11] eller som supplement til statinbehandling [12]. Hidtil er sikkerheden og effekten af ​​Niaspan ikke blevet undersøgt på en placebokontrolleret måde hos en gruppe patienter med kranspulsåresygdom, der allerede er i statinbehandling.

Undersøgelsespopulation: Patienter vil primært blive rekrutteret fra kardiologiske afdelinger i Craigavon ​​Cardiac Centre, Craigavon ​​Area Hospital.

Inklusionskriterier:

1. Vedvarende lav HDL-C (<0,9 mmol/l) på et resultat af fuld lipidprofil (som for indlagte patienter burde være taget <24 timer efter indlæggelse).
2. Objektiv diagnose af koronar hjertesygdom (tidligere biomarkør bevist MI, positiv stresstest, angiogram med mindst én >50 % diameter stenose)
3. Etableret i mindst 6 uger på en "vedligeholdelses" dosis af statinbehandling (defineret som Pravastatin 40mg, Simvastatin 40mg eller Atorvastatin ≥10mg). Dosis og type af statin bør ikke ændres i løbet af undersøgelsesperioden
4. Fravær af samtidig større systemisk sygdom (især lever- eller nyresvigt eller hypo- eller hyperthyroidisme)

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere brug af Niaspan eller andet ikke-statin lipidsænkende middel inden for de foregående 12 uger
2. Kontraindikationer til Niaspan-terapi
3. Deltagelse i et andet medicinsk forsøg inden for de foregående 30 dage
4. Manglende indhentning af informeret samtykke

Studiedesign: Skal betragtes som et pilotstudie. Patienter vil blive prospektivt randomiseret, på en dobbeltblind måde med 1:1-forhold, til at modtage Niaspan eller til en ellers identisk placebo, med doser titreret i henhold til den kliniske respons. Det primære resultatmål vil være antallet af patienter, der opnår HDL-C-målniveauer (defineret som HDL-C >1,0 mmol/l hos mænd eller >1,29 mmol/l hos kvinder) efter afslutning af undersøgelsesprotokollen, mens de tager Niaspan sammenlignet med placebo . Den endelige HDL-C-blodprøve til sammenlignende analyse mellem grupper tages i uge 11 eller i uge 15, hvis HDL-C-målet ikke var nået i uge 11. Givet HDL-C inklusionskriterierne på <0,9 mmol/l, idet der antages en mindste forskel at detektere på 0,09 mmol, og tillader undersøgelsesfrafald, vil 30 patienter pr. gruppe have >90 % magt til at påvise denne forskel som statistisk signifikant. Analyse efter intention om at behandle vil blive foretaget ved en uafhængig prøver T-test.

Referencer

1. Randomiseret forsøg med kolesterolsænkning hos 4444 patienter med koronar hjertesygdom: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9.
2. Efterforskere i LIPID-undersøgelsen. Langsigtet risikostratificering for overlevende af akutte koronare syndromer. Resultater fra langtidsinterventionen med Pravastatin i iskæmisk sygdom (LIPID). J Am Coll Cardiol 2001;38:56-63.
3. MRC/BHF Hjertebeskyttelsesundersøgelse af kolesterolsænkning med simvastatin hos 5963 personer med diabetes: et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipider og risiko for koronar hjertesygdom. Framingham-undersøgelsen. Ann Epidemiol 1992;2(1-2):23-8.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein som en beskyttende faktor mod koronar hjertesygdom. Framingham-undersøgelsen. Am J Med 1977;62:707-14
6. Gans DJ. Coronary Drug Project JAMA 1975;234:21-2
7. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Femten års dødelighed hos Coronary Drug Project-patienter: langsigtet fordel med niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.
8. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduktion af dødelighed i Stockholm iskæmisk hjertesygdom sekundær forebyggelsesundersøgelse ved kombineret behandling med clofibrat og nikotinsyre. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatin og niacin, antioxidant vitaminer, eller kombinationen til forebyggelse af koronar sygdom. N Engl J Med. 2001 Nov 29;345(22):1583-92.
10. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Effektivitet og sikkerhed af en forlænget frigivelse af niacin (Niaspan): en langtidsundersøgelse. Am J Cardiol 1998;8274U-81U.
11. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. En ny niacin med forlænget frigivelse (Niaspan): effektivitet, tolerabilitet og sikkerhed hos hyperkolesterolæmiske patienter. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U.
12. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL, Mohler ER 3rd, Meagher E, Friedrich CA, Rader DJ. Sikkerhed og effektivitet af Niaspan, når det tilsættes sekventielt til et statin til behandling af dyslipidæmi. Am J Cardiol 2001;87(4):476-9, A7.
13. Tredje rapport fra National Cholesterol Education Program (NCEP) Ekspertpanel om påvisning, evaluering og behandling af forhøjet kolesterol i blodet hos voksne (Adult Treatment Panel III) slutrapport. Oplag 2002;106(25):3143-421.
14. Mosca L, et al. AHA videnskabelig erklæring. Evidensbaserede retningslinjer for forebyggelse af hjertekarsygdomme hos kvinder. Cirkulation. 2004;109:672-693.