筋腫核出術中の失血減少における術前ミソプロストールの有効性と安全性。 (MM)

子宮筋腫は、閉経前の女性に最もよく見られる良性の婦人科腫瘍で、50 歳までにアフリカの女性の 80% 以上が罹患します。 筋腫は、生殖年齢の女性の約 12 ～ 25% で臨床的に明らかであり、外科的に切除された子宮の約 80% の病理学的検査で一致して指摘されています。 筋腫;生殖年齢の女性の最大 3 分の 1 で臨床的に明らかであり、月経出血の延長または多量、骨盤の圧迫または痛み、性交疼痛、および他の場合には生殖機能障害を含む重大な病的状態を引き起こします。そのすべてが彼らの生活の質に影響を与えます。 管理の決定的な方法は完全な子宮摘出（子宮摘出術）ですが、かなりの割合の患者が、妊娠願望に関係なく子宮を温存することを好みます。 筋腫核出術は、そのような患者の管理の主力のままです。 開腹筋腫切除術は、かなりの術中出血を伴うかなりの罹患率に関連する主要な外科的処置です。 Fletcher は 1996 年に、開腹筋腫切除術を受けた患者の 23% が 1000ml 以上の血液を失ったと報告しました。 子宮のサイズが 16 週間を超える場合にこの手術を受けた 91 人の女性を対象とした別の研究では、手術による失血量は 50ml から 3000ml の範囲でした。 他のシリーズでは、輸血率は 18% から 24% の間であると報告されています。 外科的出血は、貧血、血液量減少、および凝固異常を引き起こす可能性があります。

子宮腫瘤の治療選択肢には多くの進歩が見られますが、子宮温存を希望する女性の症状を緩和するためのリソースが限られた環境では、開放型筋腫摘出術が最も効果的な管理方法です。 腹腔鏡下筋腫摘出術は、比較的美容的で血液を節約する代替手段を提供しますが、費用が高く、熟練した人員が必要であるため、開発途上国での出現はとらえどころのないままです。

腹部筋腫摘出術中の失血を減らすための機械的および薬理学的手法の両方の戦略が数多く試みられてきましたが、腹部筋腫摘出術中の過度の出血は婦人科外科医にとって依然として課題です。

術前のプロスタグランジンは、リソースが限られた環境で術中の失血を減らすためのより信頼性が高く現実的な希望を提供してきました。 それは子宮収縮を刺激し、平滑筋腫に血液を供給する血管の閉塞を引き起こします。 ミソプロストールによって誘発されるこれらの強力な子宮筋収縮は、間接的に筋腫の相対的無血管性を引き起こし、出血の減少に寄与します。 これにより、その後、病気の子宮から循環に血液が再分配され、腹部筋腫摘出術中の手術による失血が減少します。 行われたいくつかの研究では、安全性と有効性が実証されています。

この出血の合併症と負担は、リソースが限られている環境ではさらに大きくなります。 Mulago National Referral Hospital では、Misoprostol は、開腹筋腫摘出術中の術中失血を減らすための標準治療に取り入れられていません。 この研究は、そのような状況でのミソプロストールの有効性と安全性を評価することを目的としています。

問題の陳述 子宮筋腫は、女性の約 20 ～ 30% が罹患しており、世界中の婦人科診療所に通う主な原因です。 しかし、ウガンダでは、国全体の子宮筋腫の負担は十分に文書化されていません. ウガンダのムラゴ病院の未発表の記録によると、2015 年 9 月から 2017 年 9 月までに婦人科外来を受診した 2,088 人の患者のうち、525 人 (25.14%) に症候性筋腫がありました。 さらに、婦人科の緊急記録では、16,121 人中 210 人 (1.30.%) の緊急患者が同じ期間内に子宮筋腫を発症したことが明らかになりました。 (ムラゴ病院の記録、2017) .

症状のある女性は、異常な子宮出血、性交疼痛、周期的な骨盤痛、および不妊症を訴えます。 2015 年 9 月から 2017 年 8 月の間にムラゴ病院婦人科を受診した子宮筋腫の女性のうち、64/525 (12.2%) が開腹筋腫摘出術を受けました。 この低い子宮筋腫摘出率の主な原因は、子宮筋腫を持つすべての同意患者のための劇場スペースの不足でした。 他の理由には、この選択的症例の前に予約する血液製剤の不足が含まれていました。

ナイジェリアでの以前の研究では、筋腫摘出術後の合併症は、術後の発熱 (13.5%)、輸血を必要とする失血 (12.8%)、術後の貧血 (10.4%)、創傷感染 (8.7%)、円蓋感染 (5.1%) に及ぶことがわかった。 ）および長期入院（4.2％）.創傷離開（2.5％）、膀胱膣瘻（0.3％）、尿管（0.3％）および膀胱損傷（0.6％）が記録された他の合併症でした。 術後の合併症は、すでに緊張している医療システムのコストの増加にもつながります。 特に、開腹筋腫摘出術で遭遇する過剰な失血 (>1000ml) は、止血帯、術前のゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アゴニスト、両側子宮および/または卵巣動脈のクランプ、卵管の注射の現在の使用において、外科医に大きな課題をもたらします。止血および乏しい血液資源のために、バソプレシンを子宮筋層に注入します。 ムラゴ病院では、2015/2017 年に開腹筋腫摘出術を受けた 64 人中約 42 人 (65.6%) の女性が輸血を受け、2 人 (3.0%) が難治性の術中出血のために子宮摘出術を受けました。

失血を減らすための回避可能かつ実行可能な手段によってもたらされる可能性のある、緊急に必要とされる希少な血液製剤を伴う、資源が限られた健康環境に課せられる負担は差し迫っています。 潜在的に有効な子宮収縮作用のあるプロスタグランジン E1 類似体である Misoprostol の入手可能性、手頃な価格、最小限の副作用は、リソースが限られた環境での展望を提供します。 行われたいくつかの研究は有効性を示しています。

したがって、この研究は、限られたリソース設定内での術中失血管理のより安全で効果的な方法の必要性を満たすことを目的としています。 さらに、ミソプロストールの使用に関する知識体系にも貢献し、国および地域の健康プロトコルおよび政策の形成を導くでしょう。

目的:

一般的な目的 開腹筋腫摘出術中の術中出血の減少における術前の 400mcg 膣ミソプロストールの有効性と安全性を決定すること。

具体的な目的

• 開腹筋腫摘出術中の術中失血の減少に対する術前の 400μg 膣ミソプロストール投与の有効性と非投与の有効性を比較すること。
• 開腹筋腫摘出術中の術前膣ミソプロストール 400μg 使用の安全性を判断すること。

方法

研究デザイン:

割り当て比率が 1:1 の多施設ランダム化二重盲検対照試験

研究の設定:

Mulago Referral Hospital (中央ウガンダ) と Lacor 病院 (北部ウガンダ)。 これらの各病院における 2017 年 1 月、2 月、3 月の完全な 3 か月間の手術記録のレビューは、開腹手術の平均数を確認するために行われました。

ムラゴ国立紹介病院は、市内中心部から 2 キロ離れたカンパラにあり、マケレレ大学健康科学部の教育病院であり、ウガンダの国立紹介病院でもあります。 ムラゴ病院では、2017 年 1 月から 3 月末までの間に 8 回の開腹手術が行われました。

St. Mary's Hospital Lacor は、Gulu の町から 5 km 離れた場所にある紹介型の非営利 (PNFP) 病院で、Gulu 大学の教育病院です。 ベッド数は 482 床で、月平均 467 件の大手術を行っています。 Lacor 病院は、規定された月内に 36 件の開腹筋腫摘出術を行うことができました。

研究期間 被験者の参加期間 術後ケアの期間に応じて、参加者の累積は72〜96時間続きます。 これには、登録または術前日、手術日、および手術後の 48 ～ 72 時間のフォローアップが含まれます。

勉強期間

学習期間は約3か月です。

参加者の募集：これは研究期間中継続され、停止規則のいずれかに遭遇した場合にのみ停止されます。 (ルールを先に停止するを参照)

サンプルサイズの決定

ターゲット層：

症候性子宮筋腫を有する生殖年齢の女性

調査対象母集団：

-筋腫があり、開腹筋腫切除術を受ける症状のある参加者

サンプリング手順:

上記の症状を持つ参加者としての連続サンプリングは、それぞれの保健ユニットに提示され、登録されます。 開腹筋腫切除術が予定されている症候性筋腫を有する婦人科病棟に入院し、包含基準を満たす者が登録される。 参加者は、サイズサンプリングに比例する割合で研究に登録されます。 -参加者の術前Hbおよび麻酔レビューが実行されます。 研究に登録するためのインフォームド コンセントを取得するサイトの研究アシスタントは、それらを識別します。 その後、参加者には茶色の封筒またはキットが発行され、最初はいずれかの腕に無作為に割り当てられ、ミソプロストール タブレットが投与されるかどうかにかかわらず投与されます。 コントロール アームの患者は、通常のケアを受けます。 それぞれの研究助手が、劇場への往復の交通手段を確保します。

サンプルサイズの推定 ミソプロストール群と非介入群の間で失われた術中の血液の平均差をテストするためのサンプルサイズの推定;-

仮定:

• サンプルサイズの推定は、開腹筋腫切除術中の手術中の失血が、介入群 (400mcg ミソプロストール) と対照群の間で同等であるという仮説に基づいています。
• 以前の研究 (Eugene J Kongnyuy & Wiysonge, 2014) に基づいて、タイプ 1 誤差を 5%、検出力 (タイ​​プ II 誤差) を 80%、プラセボ群の平均失血量を 621ml と仮定します。ミソプロストールを使用すると、失血が 20% 減少します。 - N= [(1/q1 + 1/q2) S2(Zα + Zβ)^2] / [μ1 - μ2]^2

N = (1/0.5 + 1/0.5)(121)2(1.96) + 0.84)2

N = 各アームに 21 人の参加者。 フォローアップのための損失の推定 10% を考慮 調整済みサンプル サイズ = 各群 23 人の参加者 合計推定サンプル サイズ = 46 人の参加者。

無作為化 シーケンスの生成と無作為化 参加者は、ランダムなサイズの並べ替えられたブロックを使用してサイトごとに層別化されたコンピューター生成の無作為化スケジュールに従って、1:1 の割り当てで対照群または実験群のいずれかに無作為に割り当てられます。 独立した統計学者がこの世代を担当します。

割り当ての隠蔽 参加者が取り消し不能な形で治験に登録されるまで無作為化コードを保護するために、両方のサイトの治験アシスタントは、治験統計学者から、参加者の登録ごとに治験薬の研究キットごとにコードを受け取ります。 メーカー (参加者の登録には参加しない) と試験統計学者のみが、研究キットのシリアル番号と参加者の無作為化のリンクされたデータにアクセスできます。

実装。

各グループの数のバランスを確保するために、2 つのアームを使用した順列ブロックされたランダム化が使用されます。 ブロックのランダム化は、統計学者が操作するコンピューター生成シーケンスによって達成されます。 介入のコンピューター生成リストは、400mcg のミソプロストールを含むブロックと、ミソプロストールを含まないブロックで構成されます。 6 のブロック サイズが使用されます。 これは 4:2 の小さなブロックに分割され、予測を避けるために途中で変更されます。

各ブロックへのランダムな割り当てが行われ、割り当ての隠蔽を達成するために、示されたブロック シーケンスの流れに従って患者が割り当てられます。 これにより、研究の両腕に均等に分布することが保証されます。 スタディアシスタントは患者の身分証明書を主治医に提出し、スタディアシスタントは患者の ID を統計学者に転送し、割り当てられた介入に対してこれらを入力します。

ブラインドシングルブラインドランダム化比較試験。 盲目は、患者と劇場チームの両方になります。

連続番号が付けられた茶色の封筒に包装されたミソプロストールのサンプルは、研究助手に提供され、参加者に投与されます。

治療割り当てキットは、オンサイトの薬剤師に情報を明らかにすることなく（ランダム割り当て）シリアル化されたキットを送信することにより、参加者が研究に登録されるまで隠されます。 これにより、参加者を登録する人は、次の人がどのトライアルアームを取得するかを事前に知ることができないため、今後の割り当てに関する知識が隠されます.

介入：

介入薬の説明 ミソプロストール（サイトテック®：ファイザー社の商品名）は、白色の六角形の錠剤として処方されています。 ブリスターパックでお届けします。 各錠剤には 200 mcg のミソプロストールが含まれています。

投与計画 登録の資格があり、同意を与えたすべての参加者は、その後、ミソプロストールまたは対照群のいずれかに無作為に割り付けられます。

介入群では、400mcg のミソプロストールを術前 60 分に単回膣内投与し、対照群にはミソプロストールを投与しません。 この研究の対照群の個人は、ミソプロストールの非投与を伴う各研究サイトで標準的なケアを受けます。

参加者の退会基準

研究に含まれる参加者は、次の基準のいずれかが観察された場合、予定された治療から除外されます。

• 重大度グレード > 3 の重度の有害事象 (AE)
• 重篤な有害事象 (SAE)
• 参加者の求めに応じて（同意の撤回）
• 主任研究者の裁量により、研究から取り下げられた参加者は置き換えられます。 コンプライアンス違反のために中止した患者は、試験の枠組みの外で標準治療を受けることになります。 AEまたはSAEの場合、可能な限り、臨床上の問題が解決するまで安全性評価のためにフォローアップされます。 中止の理由は、症例報告書 (CRF) に完全に記録されます。 治験手順の安全性と忍容性は、NIH/NCI 有害事象バージョン 4.0 の共通用語基準に従って、フォローアップ中の臨床評価および実験室評価に基づいて評価されます。 (CTCAE 2010) 調査期間中、有害事象が記録されます。 すべての有害事象の発生に関する情報は、質問と健康診断で記録された結果によって得られます。 すべての AE は、CRF/データ収集ツールの有害事象フォームに次の情報とともに記録されます。期間 (開始日と終了日)。重症度（軽度、中等度、重度）;パターン、因果関係（治験薬との関係）、取られた行動、および関連する場合はエンドポイント。

強度/重症度: NIH/NCI CTCAE によるグレード 1 (軽度)、2 (中等度)、3 (重度)、および 4 (潜在的な生命を脅かす) への分類。

治験責任医師は、臨床的に関連すると考えられるベースラインと比較した変更について (CRF のそれぞれのセクションで) コメントします。

重大な有害事象の迅速な報告 治験責任医師は、研究期間中に発生または観察された重大な有害事象（SAE）をデータ安全監視委員会（DSMC）に報告します。 SAE が指摘されたらすぐに、SAE が指摘されてから 24 時間以内に電話で警告フォームを送信する必要があります (その後、電子メールで送信します)。これに続いて、「重大な有害事象報告」フォーム (コピーが含まれています) 5営業日以内に調査官のファイルで）。 情報が不完全な場合、調査員は、再び SAE レポート フォームを使用して、できるだけ早くフォローアップ情報を提供する必要があります。 情報には、参加者の詳細、参加者の研究番号、投与日、参加者の病院番号、服用した治験薬、イベントの発症、有害事象の種類、有害事象の分類、治験薬との関係、予期せぬこと、およびフォローアップが含まれます。 主任研究者は、必要に応じて国家倫理委員会に SAE レポートを提供します。 すべての SAE は、データ収集フォームまたは症例報告フォーム (CRF) の AE ページにも記録されます。

データ管理および分析計画 データ収集および入力 データは、研究調査員およびアシスタントが記入した事前にテストされたアンケートを使用して収集されます。 研究助手は、参加者を劇場に連れて行き、CRF の指示に従って手順の詳細に関する情報を収集します。 アシスタントは、失われた血液を推定するためにフォローアップします. データの完全性と正確性は毎日チェックされ、保管前に整理されます。 治験責任医師は、Epidata を使用してデータをクリーンアップ、コンパイル、コーディング、保存、およびコンピューター データベースに二重入力します。その後、STATA データ処理および記録管理を使用して、治療意図ベースで分析されます。すべての試験データは、収集ツールまたは CRF に記録されます (付録 III)。 Authorized Signatory Form (ASF) のリストに従って、研究者と権限のある同僚だけが CRF に記入する権限を与えられています。 CRF は英語で記入する必要があります。

完成したデータ収集ツールは日付を記入し、治験責任医師によって署名されます。すべての臨床データは病院のシートに入力され、そこから収集ツールへの逆翻訳が行われます。 元の検査データは病院ファイルに添付され、結果のみがデータ収集ツールに転送されます。 データ収集ツールは厳重に保管されます。

治験責任医師が収集ツールを完成させた後、臨床モニターは、それらを統計学者に送る前に完全性と正確性を確認します。 データはデータベース (Epi-data ソフトウェア バージョン 3.1) に二重に入力され、選択されたプロトコル違反とデータ エラーを識別するためにコンピューター チェックが使用されます。 必要に応じて、説明または訂正の要求が調査員に送信されます。 すべての問い合わせが完了し、データがロックされた後、統計分析が実行されます。 ID番号（ランダム化番号）を使用します。

結果の分析 統計方法の説明 データ分析は、STATA バージョン 14.0 ソフトウェアを使用して行います。

従属変数 有効性に関するすべての一次および二次エンドポイントは、必要に応じて中心傾向 (平均、中央値) および分散 (標準偏差、範囲、95% C.I. 値) または頻度およびパーセンテージの測定に関する記述統計を使用して要約されます。 有効性パラメーターの主な分析は、intention-to-treat アプローチを使用して行われます。 スチューデントの t 検定またはマン ホイットニーの U 検定を使用して、平均失血量の違いを評価します。 95％の信頼区間が使用され、平均術中失血、術前と術後のヘモグロビンレベルの差の平均、平均手術時間、輸血率の2つのグループ間の係数が関連の尺度として分析されます. 有意性は、0.05 以下の p 値で示されます。

安全性に関する副次評価項目は、説明的に要約されます。 AE は、時点ごとの説明的尺度 (平均、中央値、標準偏差、範囲または 95% C.I. 値) と参照範囲による分類で要約されます。 安全変数の主な分析は、治療意図 (ITT) アプローチを使用して行われます。 2つの治療グループ間のカテゴリ変数（有害事象の発生率）の比較は、χ2またはフィッシャーの正確確率検定を使用して行われます。 有害事象と忍容性をまとめた表が作成されます。 次に、ログ ランク テストを使用してエンドポイントを比較し、差が統計的に有意であるかどうかを判断します。

独立変数層別化は、参加者の特徴が異なるエンドポイントに及ぼす独立した影響を評価するために行われます。 複数層のリスク推定値は、RR の Mantel Haenzel (MH) 推定値を使用して調べられます。

提示する図と表には、ベースライン特性、術中失血の平均量に対するミソプロストールと標準治療の効果、ヘモグロビン濃度と手術時間の平均差、および薬物の安全性を示すパラメータが含まれます。

ソースデータ/文書への直接アクセス 治験責任医師は、臨床モニター、治験審査委員会 (IRB) の審査、およびソース文書への直接アクセスによる規制検査を治験責任医師/機関が許可するという書面による同意を提供します。

品質管理/品質保証 この研究は、「Good Clinical Practice」(GCP) およびヘルシンキ宣言の最新版 (2013 年 10 月) を含む、適用されるすべての規制要件に従って実施されます。プロトコル、GCP、および適用される規制要件に準拠して試験が実施され、データが生成、記録、報告されることを保証するための標準操作手順書 (SOP) を備えた制御システム。

治験チームは、5 人の研究看護師、主治医、および 2 人の臨床モニターで構成されます。 研究看護師は、少なくとも看護学のディプロマ コースを受講します。

治験開始前に、治験責任医師は、すべての治験担当者が GCP に従ってトレーニングを受けていることを確認します。 彼らは、投薬管理と感染管理の改訂を行います。 試験に参加する前に、研究担当者の能力を評価するための事後テストがあります。

治験責任医師は、治験実施施設で参加者を登録する前に、治験実施計画書とすべての治験関連手順、治験薬の情報、インフォームド コンセントを取得する手順、有害な経験を報告する手順、およびデータ収集ツールを完成させる手順を確認します。

グラム単位で小数点以下 2 桁に校正された標準化されたデジタル体重計は、各サイトで利用できます。 これらは、すべての読み取りの前にゼロにリセットされます。 各ケースには、事前に計量された使い捨てのドライモップが使用されます。

定期的な臨床モニターは、サイトモニタリング訪問をスケジュールします。 これらの訪問中に、収集ツールに記録された情報は、正確性と完全性についてソース ドキュメントに対して検証されます。 臨床モニターは、インフォームド コンセントの手順、製品の説明責任と保管、試験文書、および試験の進行状況を確認します。 臨床モニターは、治験責任医師が承認されたプロトコルまたは修正（ある場合）に従っていることを確認し、治験手順を観察し、治験責任医師と問題について話し合います。 モニタリング訪問は、調査員のサイトのモニタリング ログに記録されます。

ソースデータの検証 (収集ツールのエントリを元の実験室レポートおよび研究者の他の参加者の記録と比較することによるデータの検証): すべてのデータは各参加者についてチェックされます。 これらには、参加者の識別、インフォームド コンセント、選択基準、薬物投与、有害事象、一次および二次の有効性と安全性パラメーターが含まれます。 治験責任医師は、治験の完了または中止後、少なくとも 15 年間は参加者識別リストを保持するよう手配します。 調査員は、すべての参加者ファイルとソース文書を 10 年間保持する必要があります。

データの安全性 データは 2 つの別々のドライブとフラッシュ ディスクに保存され、別々の安全な場所に保管されます。 調査が正式に開始される前に、アンケートの事前テストが実施され、調査担当者を募集します。 彼らは、アンケートの使用、患者へのアプローチ、盲検化、介入管理、および治療の成功と失敗の評価と監視についてトレーニングを受けます。 アンケートは、データ編集の前に、研究補助者によって見落とされる間違いを避けるために、研究者によって再検討されます。

データ安全監視委員会および安全監視委員会 (DSMC) データ安全監視委員会 (DSMB) のメンバーは、独立した臨床専門家からなる 5 人のメンバーで構成されます。 採用された被験者のケアに直接関与する研究者は、DSMC のメンバーにはなりません。 必要に応じてアドホック ミーティングを開催することができます。 主任研究者は、採用された被験者に発生する可能性のあるすべての悪影響を継続的に綿密に監視する責任があります。

参加者のデータ保護と機密保持 治験責任医師および治験チームの他のメンバーは、この治験に関連するすべての情報、および治験の実施中に生成されたすべてのデータと記録を秘密に保ち、その情報、データ、または記録をいかなる目的にも使用しません。この研究で指定された以外の目的。

データ収集ツールまたはその他の文書は、イニシャルと番号のみで患者を識別します。 治験責任医師は、患者識別リストとスクリーニング/登録ログを自分のファイルに保管します。 記録は常に、名前ではなくコードで参照されます。

中間分析は、治験中の参加者の募集と安全性を評価するために、試験中に 1 回 (参加者募集の中間点で) 行われます。中間分析は、DSMC の独立した統計学者によって行われ、次の停止規則が考慮されます。

STOPPING RULES Pocock の停止規則のアプローチは、中間分析と最終試行データ分析で同じ有意水準を提供するため、使用されます。 この研究は次の場合に中止されます。 -

1. 開腹筋腫摘出術中の出血管理における標準治療は、完了前の術前ミソプロストール使用と研究結果の公表に変更されました。
2. 中間解析では、プラセボ群と介入群の失血量の平均差は 30% 以上です。
3. 介入による致死。 膣ミソプロストールの使用による参加者の死亡の証拠は、研究の即時停止に至ります。

倫理的配慮：

規制/監督機関からの許可が求められます。

機密保持の保証 患者から提供された情報は機密扱いとなります。 主任研究員以外はアクセスできません。 名前の代わりに、患者と研究担当者に知られている研究番号が使用されます。

宣言する利益相反はありません。

参加者情報およびインフォームド コンセント 潜在的な参加者全員に研究に関する情報が提供され、提供されるケアに妥協がないことを保証して、参加するかどうかの決定を下すことができます。 ケアチームの一員ではない研究助手は、募集の偏りを最小限に抑えるために、この参加者のスクリーニングに関与します