分娩時の髄腔内および硬膜外注射後のブピバカイン、レボブピバカインおよびロピバカイン

硬膜外鎮痛の 40 年にもかかわらず、最高の局所麻酔薬または陣痛初期の痛みを軽減するための最高の技術に関するコンセンサスはまだ存在しません。 2 つの新しい局所麻酔薬、レボブピバカインとロピバカインは、いくつかの小動物、大動物、および人間のボランティア研究で心血管および脳血管毒性の減少を示したため、最近臨床診療に導入されました。 これらの研究から得られた安全性の改善の証拠は、新しい局所麻酔薬が帝王切開や四肢ブロックなどの外科的麻酔に使用されるべきであることを示唆しています。

対照的に、分娩中の鎮痛のためにレボブピバカインとロピバカインを少量使用することは依然として議論の余地があり、ブピバカインは依然として多くの産科病棟で選択される髄腔内および硬膜外局所麻酔薬です。 分娩中の鎮痛のためのブピバカインから新しい薬の1つに変更するには、新しい局所麻酔薬の1つが同等の痛みの緩和を提供するという明確な利点を文書化する証拠が必要ですが、副作用は少なくなります.

これまで、産科麻酔におけるブピバカイン、レボブピバカイン、およびロピバカインの有効性を調査する髄腔内および硬膜外研究は、% 重量/体積溶液の比較に焦点を当ててきました。 しかし、同じ％重量/体積の局所麻酔薬の化学組成を綿密に精査すると、モル濃度の顕著な違いが示されます。

モル濃度の違いの理由は 2 つあります。 レボブピバカインは塩酸塩としてではなく塩基として市販されているため、ブピバカインの同等濃度よりも 12.7% 多い分子を持っています。 さらに、ロピバカインはいずれの薬剤よりも分子量が小さいため、ブピバカインよりも分子量が 4.5% 多く、レボブピバカインよりも分子量が 8.4% 少なくなります。 薬物間のモル差は比較的わずかですが、モル濃度のわずかな減少は同様の痛みの軽減をもたらす可能性がありますが、有効性と副作用の用量反応曲線の形状と位置により、副作用が大幅に減少します。

3 つの薬剤すべての比較研究は、決定的ではありませんでした。 髄腔内研究では、ブピバカイン > レボブピバカイン > ロピバカインの効力階層が示されていますが、オピオイドであるスフェンタニルを注射した場合、レボブピバカインとロピバカインの効力は同等であることが示されています。

硬膜外研究では、レボブピバカインの効力がロピバカインと同等またはそれ以上であることも示されていますが、「等効力用量」でスフェンタニルと組み合わせると、どちらもブピバカインよりも長い鎮痛持続時間が示されています。

%w/v 溶液の使用、オピオイドの追加、研究前の「等効性」の仮定、および鎮痛のさまざまな定義はすべて、局所麻酔効力の問題を混乱させるのに役立ち、いずれかの薬物が利点を示すかどうかについての明確な結論は存在しません。髄腔内または硬膜外経路のいずれかで投与された場合。

2 つ目の論争は、薬物の投与方法に関するものです。 硬膜外鎮痛は分娩中の鎮痛を開始するためにスコットランドで人気がありますが、イングランド南部、ヨーロッパ、北米の主要なセンターでは、脊髄と硬膜外鎮痛を組み合わせた手法を使用しています。 主な利点は、より迅速な痛みの軽減ですが、作用の急速な開始は、低血圧、運動ブロック、および技術的失敗に関連している可能性があります.

陣痛初期の痛みを軽減するための最良の局所麻酔薬と技術を定義する必要があります。 ブピバカイン、レボブピバカイン、およびロピバカインのモル有効量を髄腔内および硬膜外経路の両方で計算することで、3 つの薬剤すべての鎮痛特性を有効に比較することができ、そこから副作用の合理的な評価を行うことができます。

したがって、私たちの目的は、陣痛の最初の段階で痛みを軽減するために髄腔内および硬膜外腔に注入されたときのブピバカイン、レボブピバカイン、およびロピバカインのモル濃度を比較することです。したがって、意味のある副作用プロファイルを提供します。 そうして初めて、ベスト プラクティスに関する十分な情報に基づいた決定を下すことができます。

研究デザイン 第 IV 相、単施設、無作為化、単盲検、陣痛初期の鎮痛研究。

主な目的 分娩第 1 段階の疼痛緩和のための髄腔内および硬膜外注射後のブピバカイン、レボブピバカイン、およびロピバカインの有効濃度の中央値を決定すること。

副次的な目的 ブピバカイン、レボブピバカイン、およびロピバカインの髄腔内および硬膜外注射後の用量反応曲線を作成する 各薬剤の髄腔内/硬膜外効力比を決定する ブロマージュおよびストレートレッグレイズスケールを使用して運動ブロックの程度を測定する低血圧、吐き気、嘔吐 分娩モードと胎児の転帰を測定する

患者の数とタイプ 陣痛初期の硬膜外鎮痛を希望する 162 人の患者

募集および割り当て 出産前診療所に来院し、帝王切開が予定されていないすべての患者は、この研究への募集のためにアプローチされる。 参加に関心を示している患者には、情報シートと書面による同意書が渡されます。 患者は、研究への参加について決定するために少なくとも24時間与えられます。 6グループへの割り当ては、コンピューター乱数生成によって行われます。

募集および割り当て 出産前診療所に来院し、帝王切開が予定されていないすべての患者は、この研究への募集のためにアプローチされる。 参加に関心を示している患者には、情報シートと書面による同意書が渡されます。 患者は、研究への参加について決定するために少なくとも24時間与えられます。 6グループへの割り当ては、コンピューター乱数生成によって行われます。

包含基準

• 患者は18歳以上です
• 患者は陣痛が早い ≤ 5cm の子宮頸管拡張
• 患者は米国麻酔科学会グレード I - II です。
• 患者は、手術前に試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供します。

除外基準

• -患者は、定期的な投薬が必要な既知の慢性病状を持っています
• -患者は、研究前の90日以内に治験薬を受け取ったか、研究期間中に1つを受け取る予定です。
• 患者は帝王切開が予定されている
• 患者は過去 4 時間以内にオピオイドを投与された
• 患者はアルコールまたは薬物乱用の証拠を持っています
• 産科合併症の証拠がある
• 胎児は子宮内発育遅延の徴候を示しています
• 患者は研究前の評価で所見を持っています（例： 検査結果、病歴、身体検査、心電図など、治験責任医師の意見において臨床的に重要である場合は、研究への参加を除外します。

介入

インフォームド フォームと書面による同意に続いて、患者は 6 つのグループに無作為に割り付けられます。

患者、病棟スタッフ、および主治医は、治験薬について盲検化されます。 研究薬は、臨床研究のための薬物の調製に関する病院の薬学部のガイドラインに従って調製されます。 すべての研究準備は、6回の注入のうちの1回を受ける可能性が等しいようにコード化されます。

すべての患者は以下を受け取ります：

• サイズ 16g 静脈カニューレ
• ハルトマン液 500ml 100ml h-1 で注入

• 介入を標準化するための硬膜外鎮痛または髄腔内鎮痛

  結合脊髄硬膜外鎮痛法による 10 µmol のブピバカイン、レボブピバカインまたはロピバカインの質量から始まる 3ml の髄腔内投与 (グループ A、B、C)。

  o 質量 50 µmol のブピバカイン、レボブピバカインまたはロピバカインから開始する硬膜外 20 ml (グループ D、E、F)、

髄腔内注射はその後の硬膜外への広がりに影響を与え、低血圧のリスクを高めるため、髄腔内生理食塩水プラセボは使用されません。

評価 主要な痛みの評価は、100mm ビジュアル アナログ スケールです。 ビジュアル アナログは、硬膜外挿入前、および硬膜外挿入後 30 分間は 5 分間隔で実行され、以下に強調表示されているように、「不成功」の患者ではさらに 15 分間、5 分ごとに実行されます。

硬膜外鎮痛に対する 3 つの反応が図表化されます。

1. 硬膜外挿入後 30 分以内の任意の時点で 10 mm 以下の「優れた」疼痛緩和に成功
2. 硬膜外挿入から 30 分以内に常に > 10 mm の「良好または妥当な」鎮痛が失敗したが、10 ml の 0.25% ブピバカインのレスキュー注射後 45 分以内に ≤ 10 mm
3. 硬膜外挿入から 30 分以内に常に > 10 mm の技術的障害が発生し、10 ml の 0.25% ブピバカインのレスキュー注射にもかかわらず、45 分以内に依然として > 10 mm である

それぞれの応答に基づいて、次の 3 つの決定が行われます。

応答

1. 「優れた」痛みの緩和。 次の患者の投与: 髄腔内局所麻酔薬を 1 ミリモル減らすか、硬膜外局所麻酔薬を 5 ミリモル減らす
2. 「適切または合理的な」痛みの緩和。 次の患者の投与: 1 ミリモルの髄腔内または 5 ミリモルの硬膜外局所麻酔薬
3. 技術的失敗 次の患者は同じ量の薬を受け取る

併用薬 追加の鎮痛は、このプロトコルに従ってのみ許可されます。 患者は現在の鎮痛薬を術前 12 時間まで服用できます。 アヘン剤を含む薬物（コデインを含む組み合わせを含む）は、研究前4時間未満は許可されません.

統計分析 データ分析は、ランダム化比較試験のガイドラインに従って進められます。 分析の第 1 段階では、記述統計を使用して、採用された個人を適格な個人と比較して説明し、ベースラインでの試験群の比較可能性を調査します。 一次分析は、一次転帰と二次転帰の両方について、2つのグループ間の意図と治療の比較になります。 一次結果は、信頼区間付きの実効線量として表示されます。 カテゴリ データは、イベントの数と % として表示されます。

サンプルサイズの正当化 6 グループによる双方向分析。 ただし、P<0.05 レベルでの有意性のしきい値 P 値が P=0.0085 になるように、効果内の論理比較の最大数を 6 に減らすことができます。

イソボール研究からの変動係数は約 20% です。 髄腔内試験の変動係数は、約 15% から 18% の範囲でした。

したがって、効力の公称 30% の差を検出するには、90% のパワーを持つアップダウン デザインのグループごとに N=27 が必要です。

倫理的配慮：

この研究は、ヘルシンキ宣言およびグッド・クリニカル・プラクティスに関するガイドラインに従って実施されます。 研究は、多施設研究倫理委員会に提出され、その後、研究を開始する前に承認を得るために地域の研究倫理委員会に提出されます。

安全性評価:

副作用または有害事象。 血圧、呼吸数、吐き気、吐き気/嘔吐、および鎮静の評価は、硬膜外カテーテルの挿入後最初の 30 分間は 5 分間隔で行われ、必要に応じて 45 分後に行われます。 吐き気/嘔吐/鎮静の発生率と重症度は、言語評価スコアを使用して評価されます。

重篤な有害事象は、硬膜外または脊椎注射の 15 分以内に発生する胎児または母体の血行動態または脳の副作用として定義されます。

• 胎児の心拍数 < 100 bpm
• 母体の低血圧 < 30% 硬膜外前レベル
• 徐脈 <50bpm
• 不整脈
• 痙攣
• 残存神経損傷
• めまいや頭痛
• 発熱 > 38 摂氏

すべての重大な有害事象は、倫理委員会および医学および健康規制当局に直ちに報告されます。