Bupiwakaina, lewobupiwakaina i ropiwakaina po wstrzyknięciu dokanałowym i zewnątrzoponowym podczas porodu

Pomimo 40 lat stosowania znieczulenia zewnątrzoponowego nadal nie ma zgody co do najlepszego znieczulenia miejscowego lub najlepszej techniki uśmierzania bólu we wczesnej fazie porodu. Dwa nowe miejscowe środki znieczulające, lewobupiwakaina i ropiwakaina, zostały niedawno wprowadzone do praktyki klinicznej, ponieważ wykazały zmniejszenie toksyczności sercowo-naczyniowej i mózgowo-naczyniowej w kilku badaniach na małych zwierzętach, dużych zwierzętach i ludziach. Dowody na poprawę bezpieczeństwa z tych badań sugerują, że nowe miejscowe środki znieczulające powinny być stosowane w znieczuleniach chirurgicznych, takich jak cięcie cesarskie i blokada kończyny, gdzie wymagana jest duża objętość, wysokie stężenia środków miejscowo znieczulających, a ryzyko toksyczności jest wysokie.

Kontrowersje budzi natomiast stosowanie lewobupiwakainy i ropiwakainy w małych dawkach do znieczulenia podczas porodu, a bupiwakaina pozostaje dooponowym i zewnątrzoponowym środkiem znieczulającym miejscowym z wyboru w wielu oddziałach położniczych. Zmiana z bupiwakainy na jeden z nowszych leków przeciwbólowych podczas porodu wymagałaby dowodów dokumentujących wyraźną przewagę jednego z nowych środków miejscowo znieczulających w zapewnianiu równoważnego łagodzenia bólu, ale z mniejszymi skutkami ubocznymi.

Do tej pory badania dokanałowe i zewnątrzoponowe oceniające skuteczność bupiwakainy, lewobupiwakainy i ropiwakainy w znieczuleniu położniczym koncentrowały się na porównaniu roztworów o stężeniu % wagowo/objętościowym. Jednak dokładna analiza składu chemicznego środków miejscowo znieczulających o tym samym % wagowo/objętościowym wykazuje wyraźne różnice w stężeniu molowym.

Przyczyny różnic w stężeniach molowych są dwojakie. Lewobupiwakaina jest dostępna w handlu jako zasada, a nie jako chlorowodorek, dlatego ma o 12,7% więcej cząsteczek niż równoważne stężenie bupiwakainy. Ponadto ropiwakaina ma mniejszą masę cząsteczkową niż którykolwiek z leków, a zatem ma o 4,5% więcej cząsteczek niż bupiwakaina io 8,4% mniej cząsteczek niż lewobupiwakaina. Chociaż różnice molowe między lekami są stosunkowo niewielkie, niewielkie zmniejszenie stężenia molowego może zapewnić podobne złagodzenie bólu, ale skutkuje dużym zmniejszeniem skutków ubocznych ze względu na kształt i położenie krzywych odpowiedzi na dawkę skuteczności i działania niepożądanego.

Badania porównawcze wszystkich trzech leków nie przyniosły jednoznacznych wniosków. Badania dooponowe wykazały hierarchię siły działania bupiwakainy > lewobupiwakainy > ropiwakainy, ale równoważną siłę działania lewobupiwakainy i ropiwakainy po wstrzyknięciu z opioidem, sufentanylem.

Badania zewnątrzoponowe wykazały również, że lewobupiwakaina ma taką samą lub większą moc niż ropiwakaina, ale w połączeniu z sufentanylem w „równoważnych dawkach” oba wykazały dłuższy czas działania przeciwbólowego niż bupiwakaina.

Stosowanie roztworów %w/v, dodawanie opioidów, przyjęte przed badaniem założenia dotyczące „ekwipotencji” i różne definicje uśmierzania bólu – wszystko to przyczyniło się do zagmatwania kwestii siły działania środka miejscowo znieczulającego i nie ma jednoznacznego wniosku, czy jakikolwiek lek wykazuje przewagę w przypadku podania dokanałowego lub zewnątrzoponowego.

Druga kontrowersja dotyczy sposobu podawania leku. Chociaż znieczulenie zewnątrzoponowe jest popularne w Szkocji w celu zapoczątkowania uśmierzania bólu podczas porodu, główne ośrodki w południowej Anglii, Europie i Ameryce Północnej stosują kombinowaną technikę znieczulenia podpajęczynówkowego, po którym następuje znieczulenie zewnątrzoponowe. Główną zaletą jest szybsze uśmierzenie bólu, ale szybki początek działania może wiązać się z niedociśnieniem, blokadą ruchową i awarią techniczną.

Istnieje potrzeba określenia najlepszego środka miejscowo znieczulającego i techniki łagodzenia bólu we wczesnej fazie porodu. Sugerujemy, że obliczenie skutecznej dawki molowej bupiwakainy, lewobupiwakainy i ropiwakainy podawanej zarówno drogą dokanałową, jak i zewnątrzoponową zapewniłoby miarodajne porównanie właściwości przeciwbólowych wszystkich trzech leków, na podstawie którego można by przeprowadzić uzasadnioną ocenę skutków ubocznych.

Dlatego naszym celem jest porównanie stężeń molowych bupiwakainy, lewobupiwakainy i ropiwakainy po wstrzyknięciu do przestrzeni dooponowej i zewnątrzoponowej w celu uśmierzenia bólu w pierwszej fazie porodu, co pozwoli na racjonalne, molowe porównanie skuteczności dokanałowej i zewnątrzoponowej wszystkich trzech leków, a tym samym zapewniając znaczący profil skutków ubocznych. Tylko wtedy można podjąć świadomą decyzję dotyczącą najlepszych praktyk.

Projekt badania Faza IV, jednoośrodkowe, randomizowane badanie z pojedynczą ślepą próbą dotyczące uśmierzania bólu we wczesnej fazie porodu.

Cel główny Określenie mediany skutecznego stężenia bupiwakainy, lewobupiwakainy i ropiwakainy po iniekcji dokanałowej i zewnątrzoponowej w celu uśmierzenia bólu w pierwszej fazie porodu.

Cele drugorzędne Sporządzenie wykresu pochodnej krzywej dawka-odpowiedź dla bupiwakainy, lewobupiwakainy i ropiwakainy po wstrzyknięciu dooponowym i zewnątrzoponowym Określenie stosunku siły działania każdego leku dooponowo/zewnątrzoponowo Zmierzenie stopnia blokady motorycznej za pomocą skali Bromage i Straight Leg Raising Zmierzenie skutków ubocznych, takich jak niedociśnienie tętnicze, nudności i wymioty Do pomiaru sposobu porodu i stanu płodu

Liczba i rodzaj pacjentek 162 pacjentki ubiegające się o znieczulenie zewnątrzoponowe we wczesnej fazie porodu

Rekrutacja i alokacja Wszystkie pacjentki zgłaszające się do kliniki prenatalnej i niezaplanowane do cięcia cesarskiego zostaną poproszone o rekrutację do tego badania. Pacjenci wyrażający zainteresowanie udziałem otrzymają ulotkę informacyjną i formularz pisemnej zgody. Pacjenci będą mieli co najmniej 24 godziny na podjęcie decyzji o uczestnictwie w badaniu. Przydział do sześciu grup zostanie dokonany za pomocą komputerowego generowania liczb losowych.

Rekrutacja i alokacja Wszystkie pacjentki zgłaszające się do kliniki prenatalnej i niezaplanowane do cięcia cesarskiego zostaną poproszone o rekrutację do tego badania. Pacjenci wyrażający zainteresowanie udziałem otrzymają ulotkę informacyjną i formularz pisemnej zgody. Pacjenci będą mieli co najmniej 24 godziny na podjęcie decyzji o uczestnictwie w badaniu. Przydział do sześciu grup zostanie dokonany za pomocą komputerowego generowania liczb losowych.

Kryteria przyjęcia

• Pacjent jest w wieku > 18 lat
• Pacjentka jest we wczesnej fazie porodu ≤ 5 cm rozwarcia szyjki macicy
• Pacjentem jest Amerykańskie Stowarzyszenie Anestezjologów stopnia I - II
• Pacjent wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu przed operacją.

Kryteria wyłączenia

• Pacjent ma jakąkolwiek znaną przewlekłą chorobę, w przypadku której wymagane jest regularne przyjmowanie leków
• Pacjent otrzymał dowolny badany lek w ciągu 90 dni poprzedzających badanie lub ma otrzymać lek w okresie badania.
• Pacjentka jest zaplanowana na cesarskie cięcie
• Pacjent otrzymywał opioidy w ciągu ostatnich 4 godzin
• Pacjent ma dowody na nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Istnieją dowody na powikłania położnicze
• Płód wykazywał oznaki wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu
• Pacjent ma ustalenia z ocen przed badaniem (np. wyniki badań laboratoryjnych, historia medyczna, badanie przedmiotowe, EKG), które w opinii badacza są klinicznie istotne i wykluczają włączenie do badania.

Interwencja

Po uzyskaniu świadomej i pisemnej zgody pacjenci zostaną losowo podzieleni na sześć grup:

Pacjenci, personel oddziału i główny badacz nie będą wiedzieć o badanym leku. Badane leki zostaną przygotowane zgodnie z wytycznymi Szpitalnego Oddziału Farmaceutycznego dotyczącymi przygotowania leków do badań klinicznych. Wszystkie preparaty do badania zostaną zakodowane z równą szansą na otrzymanie jednego z sześciu wlewów.

Wszyscy pacjenci otrzymają:

• Kaniula dożylna rozmiar 16g
• Roztwór Hartmanna 500ml podawać w dawce 100ml h-1

• Znieczulenie zewnątrzoponowe lub dokanałowe w celu standaryzacji interwencji

  3 ml dokanałowo, zaczynając od masy 10 µmol bupiwakainy, lewobupiwakainy lub ropiwakainy, stosując kombinowaną technikę znieczulenia podpajęczynówkowo-zewnątrzoponowego (grupy A, B, C).

  o 20 ml znieczulenia zewnątrzoponowego zaczynając od masy 50 µmol bupiwakainy, lewobupiwakainy lub ropiwakainy (grupy D, E, F),

Dokanałowe placebo z solą fizjologiczną nie będzie stosowane, ponieważ wstrzyknięcie dokanałowe wpływa na późniejsze rozprzestrzenianie się zewnątrzoponowe i zwiększa ryzyko niedociśnienia.

Ocena Podstawową oceną bólu będzie wizualna skala analogowa 100 mm. Wizualny analog będzie wykonywany przed znieczuleniem zewnątrzoponowym iw odstępach 5-minutowych po założeniu zewnątrzoponowym przez 30 minut i co 5 minut przez kolejne 15 minut u pacjentów „nieskutecznych”, jak zaznaczono poniżej.

Przedstawione zostaną trzy reakcje na znieczulenie zewnątrzoponowe.

1. Pomyślne „Doskonałe” złagodzenie bólu ≤ 10 mm w dowolnym momencie w ciągu 30 minut od wprowadzenia zewnątrzoponowego
2. Nieskuteczne „Dobre lub rozsądne” uśmierzenie bólu > 10 mm przez cały czas w ciągu 30 min od wprowadzenia znieczulenia zewnątrzoponowego, ale ≤ 10 mm w ciągu 45 min po ratunkowym wstrzyknięciu 10 ml 0,25% bupiwakainy
3. Awaria techniczna > 10 mm przez cały czas w ciągu 30 min od założenia zewnątrzoponowego i nadal > 10 mm w ciągu 45 min pomimo ratunkowego wstrzyknięcia 10 ml 0,25% bupiwakainy

Na podstawie każdej odpowiedzi zostaną podjęte trzy decyzje:

Odpowiedź

1. „Doskonała” ulga w bólu. Kolejny pacjent otrzymuje: 1 mmol mniej dokanałowo lub 5 mmol mniej znieczulenia zewnątrzoponowego
2. „Dobra lub rozsądna” ulga w bólu. Kolejny pacjent otrzymuje: 1 mmol więcej dokanałowo lub 5 mmol więcej znieczulenia zewnątrzoponowego
3. Awaria techniczna Kolejny pacjent otrzymuje taką samą masę leku

Leki towarzyszące Dodatkowa analgezja będzie dozwolona wyłącznie zgodnie z niniejszym protokołem. Pacjentka będzie mogła przyjąć dotychczasowy lek przeciwbólowy do 12 godzin przed operacją. Leki zawierające opiaty (w tym kombinacje zawierające kodeinę) nie będą dozwolone na mniej niż 4 godziny przed badaniem.

Analiza statystyczna Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi dla badań z randomizacją. Pierwszym etapem analizy będzie wykorzystanie statystyk opisowych do opisania zrekrutowanych osób w stosunku do osób kwalifikujących się oraz zbadanie porównywalności ramion badania na początku badania. Podstawowa analiza będzie porównaniem zamiaru leczenia między dwiema grupami, zarówno dla wyników pierwotnych, jak i drugorzędowych. Główny wynik zostanie przedstawiony jako dawka skuteczna z przedziałami ufności. Dane kategoryczne zostaną przedstawione jako liczba i % zdarzeń.

Uzasadnienie wielkości próby Analiza dwukierunkowa z 6 grupami. Jednak maksymalną liczbę porównań logicznych w ramach efektu można zredukować do 6, tak aby wartość progowa P dla istotności na poziomie P<0,05 wyniosła P=0,0085

Współczynnik zmienności z badania izobolicznego wynosi około 20%. Współczynnik zmienności w badaniu dooponowym wynosił od około 15% do 18%.

Tak więc, aby wykryć nominalną 30% różnicę w mocy, będziemy potrzebować N=27 na grupę dla projektu góra-dół z mocą 90%.

Względy etyczne:

Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Badanie zostanie przedłożone do wieloośrodkowej komisji ds. etyki badań, a następnie do zatwierdzenia przez lokalne komisje ds. etyki badań przed rozpoczęciem badania.

Ocena bezpieczeństwa:

Skutki uboczne lub zdarzenia niepożądane. Oceny ciśnienia krwi, częstości oddechów, nudności, odruchów wymiotnych i sedacji będą wykonywane co 5 minut przez pierwsze 30 minut po wprowadzeniu cewnika zewnątrzoponowego, a następnie co 45 minut, jeśli to konieczne. Częstość występowania i nasilenie nudności/wymiotów/sedacji zostaną ocenione za pomocą słownej oceny punktowej.

Poważne zdarzenia niepożądane będą definiowane jako hemodynamiczne lub mózgowe działania niepożądane u płodu lub matki występujące w ciągu 15 minut od wstrzyknięcia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego

• Tętno płodu < 100 uderzeń na minutę
• Niedociśnienie matki < 30% poziomu przed znieczuleniem zewnątrzoponowym
• Bradykardia <50 uderzeń na minutę
• Jakiekolwiek zaburzenia rytmu serca
• Konwulsje
• Resztkowe uszkodzenia neurologiczne
• Zawroty głowy lub ból głowy
• Gorączka > 38 st

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane będą natychmiast zgłaszane do Komisji Etyki oraz Urzędu Regulacji Leków i Zdrowia