Bupivakaiini, levobupivakaiini ja ropivakaiini intratekaalisen ja ekstraduraalisen injektion jälkeen synnytyksen aikana

Huolimatta 40 vuotta kestäneestä epiduraalikivusta ei vieläkään ole olemassa yksimielisyyttä parhaasta paikallispuudutuksesta tai parhaasta tekniikasta kivunlievitykseen synnytyksen alkuvaiheessa. Kaksi uutta paikallispuudutusainetta, levobupivakaiini ja ropivakaiini, on otettu äskettäin kliiniseen käytäntöön, koska ne ovat osoittaneet kardiovaskulaarisen ja aivoverenkierron toksisuuden vähenemistä useissa pienillä eläimillä, suurilla eläimillä ja ihmisillä tehdyissä vapaaehtoistutkimuksissa. Näistä tutkimuksista saadut todisteet parantuneesta turvallisuudesta viittaavat siihen, että uusia paikallispuudutuksia tulisi käyttää kirurgisessa anestesiassa, kuten keisarinleikkauksessa ja raajakatkoksen yhteydessä, kun tarvitaan suuria määriä, suuria pitoisuuksia paikallispuudutuksia ja toksisuuden riski on suuri.

Sitä vastoin levobupivakaiinin ja ropivakaiinin käyttö pieninä annoksina analgesiaan synnytyksen aikana on edelleen kiistanalaista, ja bupivakaiini on edelleen valittu intratekaalinen ja ekstraduraalinen paikallispuudutus monissa synnytysyksiköissä. Vaihto bupivakaiinista johonkin uudemmista synnytyksen analgesialääkkeistä vaatisi todisteita, jotka osoittavat yhden uuden paikallispuudutuksen selkeän edun, sillä se tarjoaa vastaavan kivunlievityksen, mutta vähemmän sivuvaikutuksia.

Tähän asti bupivakaiinin, levobupivakaiinin ja ropivakaiinin tehokkuutta synnytysanestesiassa tutkineet intratekaaliset ja epiduraaliset tutkimukset ovat keskittyneet paino-/tilavuusprosenttiliuosten vertailuun. Kuitenkin paikallispuudutusaineiden kemiallisen koostumuksen tarkka tarkastelu samalla paino-/tilavuus-%:lla osoittaa huomattavia eroja molaarisissa konsentraatioissa.

Syy moolipitoisuuden eroille on kaksinkertainen. Levobupivakaiini esitetään kaupallisesti emäksenä eikä hydrokloridina, ja siksi siinä on 12,7 % enemmän molekyylejä kuin vastaava pitoisuus bupivakaiinia. Lisäksi ropivakaiinilla on pienempi molekyylipaino kuin kummallakaan lääkkeellä, ja siten siinä on 4,5 % enemmän molekyylejä kuin bupivakaiinilla ja 8,4 % vähemmän molekyylejä kuin levobupivakaiinilla. Vaikka molaariset erot lääkkeiden välillä ovat suhteellisen pieniä, molaarikonsentraation pieni lasku voi tarjota samanlaisen kivunlievityksen, mutta johtaa sivuvaikutusten suureen vähenemiseen tehokkuus- ja sivuvaikutusannosvastekäyrien muodon ja sijainnin vuoksi.

Vertailevat tutkimukset kaikista kolmesta lääkkeestä ovat olleet epäselviä. Intratekaaliset tutkimukset ovat osoittaneet voimakkuushierarkian bupivakaiini > levobupivakaiini > ropivakaiini, mutta vastaavan tehokkuuden levobupivakaiinin ja ropivakaiinin välillä, kun niitä injektoidaan opioidin, sufentaniilin, kanssa.

Epiduraalitutkimukset ovat myös osoittaneet, että levobupivakaiinin teho on yhtä suuri tai suurempi kuin ropivakaiini, mutta yhdistettynä sufentaniilin kanssa "ekvipotenteilla annoksilla", molemmat ovat osoittaneet pidempään analgesiaa kuin bupivakaiini.

% paino/tilavuus -liuosten käyttö, opioidien lisääminen, tutkimusta edeltävät oletukset "ekvipotenssista" ja vaihtelevat kivunlievityksen määritelmät ovat kaikki hämmentäneet paikallispuudutuksen tehoa, eikä ole olemassa varmaa johtopäätöstä siitä, onko millään lääkkeellä etua. kun annetaan joko intratekaalisesti tai epiduraalisesti.

Toinen kiista koskee lääkkeiden antotapaa. Vaikka epiduraalikipu on suosittu Skotlannissa synnytyksen kivunlievityksen aloittamiseen, Etelä-Englannin, Euroopan ja Pohjois-Amerikan suuret keskukset käyttävät yhdistettyä spinaalitekniikkaa, jota seuraa epiduraalikipu. Pääasiallinen etu on nopeampi kivunlievitys, mutta nopeaan vaikutuksen alkamiseen voi liittyä hypotensiota, motorista tukosta ja teknistä vikaa.

On olemassa tarve määritellä paras paikallinen nukutus ja tekniikka kivunlievitykseen synnytyksen varhaisessa vaiheessa. Ehdotamme, että molaarisen tehokkaan annoksen laskeminen bupivakaiinille, levobupivakaiinille ja ropivakaiinille sekä intratekaalisesti että epiduraalisesti annetuille antaisi pätevän vertailun kaikkien kolmen lääkkeen kipua lievittävien ominaisuuksien välillä, jonka perusteella voitaisiin tehdä perusteltu arvio sivuvaikutuksista.

Tavoitteenamme on siis verrata bupivakaiinin, levobupivakaiinin ja ropivakaiinin molaarisia pitoisuuksia intratekaaliseen ja epiduraaliseen tilaan ruiskutettuna kivun lievittämiseksi synnytyksen ensimmäisessä vaiheessa, mikä mahdollistaa kaikkien kolmen lääkkeen intratekaalisen ja epiduraalisen tehon järkevän molaarisen vertailun. ja siten tarjoaa mielekkään sivuvaikutusprofiilin. Vasta sitten voidaan tehdä tietoon perustuva päätös parhaista käytännöistä.

Tutkimussuunnitelma Vaihe IV, yksikeskus, satunnaistettu, yksisokkotutkimus kivunlievitykseen synnytyksen varhaisena aikana.

Ensisijainen tavoite Määrittää bupivakaiinin, levobupivakaiinin ja ropivakaiinin mediaani tehokas pitoisuus intratekaalisen ja ekstraduraalisen injektion jälkeen kivun lievittämiseksi synnytyksen ensimmäisessä vaiheessa.

Toissijaiset tavoitteet Kartoitetaan johdettu annosvastekäyrä bupivakaiinille, levobupivakaiinille ja ropivakaiinille intratekaalisen ja ekstraduraalisen injektion jälkeen. Määritä kunkin lääkkeen intratekaalinen / epiduraalinen tehosuhde. Mittaa motorisen blokauksen astetta käyttämällä Bromage- ja Straight Leg Raising -asteikkoja Sivuvaikutusten, kuten esim. hypotensio, pahoinvointi ja oksentelu Syntymistavan ja sikiön lopputuloksen mittaamiseen

Potilaiden lukumäärä ja tyyppi 162 potilasta, jotka pyysivät kivun epiduraalista lievitystä synnytyksen alkuvaiheessa

Rekrytointi ja allokointi Kaikki potilaat, jotka saapuvat synnytystä edeltävälle klinikalle ja joille ei ole määrätty keisarileikkaukseen, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Potilaille, jotka ilmaisevat kiinnostuksensa osallistua, toimitetaan tietolomake ja kirjallinen suostumuslomake. Potilaille annetaan vähintään 24 tuntia aikaa tehdä päätös tutkimukseen osallistumisesta. Jako kuudelle ryhmälle tapahtuu tietokoneella satunnaistettujen numeroiden luomisen avulla.

Rekrytointi ja allokointi Kaikki potilaat, jotka saapuvat synnytystä edeltävälle klinikalle ja joille ei ole määrätty keisarileikkaukseen, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Potilaille, jotka ilmaisevat kiinnostuksensa osallistua, toimitetaan tietolomake ja kirjallinen suostumuslomake. Potilaille annetaan vähintään 24 tuntia aikaa tehdä päätös tutkimukseen osallistumisesta. Jako kuudelle ryhmälle tapahtuu tietokoneella satunnaistettujen numeroiden luomisen avulla.

Sisällyttämiskriteerit

• Potilas on yli 18-vuotias
• Potilaalla on alkusynnytys ≤ 5 cm kohdunkaulan laajenemisesta
• Potilas on American Association of Anesthesiologists Grade I - II
• Potilas antaa kirjallisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen ennen leikkausta.

Poissulkemiskriteerit

• Potilaalla on jokin krooninen sairaus, johon tarvitaan säännöllistä lääkitystä
• Potilas on saanut mitä tahansa tutkimuslääkettä tutkimusta edeltävien 90 päivän aikana tai hänen on määrä saada sellainen tutkimusjakson aikana.
• Potilaalle määrätään keisarileikkaus
• Potilas on saanut opioideja viimeisen 4 tunnin aikana
• Potilaalla on näyttöä alkoholin tai huumeiden väärinkäytöstä
• On näyttöä synnytyskomplikaatioista
• Sikiö on osoittanut kohdunsisäisen kasvun hidastumisen merkkejä
• Potilaalla on löydöksiä ennen tutkimusta tehdyistä arvioinneista (esim. laboratoriotulokset, sairaushistoria, fyysinen tutkimus, EKG), jotka ovat tutkijan mielestä kliinisesti merkittäviä, joten tutkimukseen osallistuminen suljetaan pois.

Interventio

Tietoisen ja kirjallisen suostumuksen jälkeen potilaat satunnaistetaan kuuteen ryhmään:

Potilaat, osaston henkilökunta ja ensisijainen tutkija sokennetaan tutkimuslääkkeelle. Tutkimuslääkkeet valmistetaan sairaalan farmasian osaston ohjeiden mukaisesti, jotka koskevat lääkevalmisteiden kliinisiä tutkimuksia. Kaikki tutkimusvalmisteet koodataan yhtä suurella mahdollisuudella saada yksi kuudesta infuusiosta.

Kaikki potilaat saavat:

• Koko 16g suonensisäinen kanyyli
• Hartmannin liuos 500 ml infusoituna 100 ml h-1

• Epiduraalinen analgesia tai intratekaalinen analgesia intervention standardoimiseksi

  3 ml intratekaalisesti alkaen massasta 10 µmol bupivakaiinia, levobupivakaiinia tai ropivakaiinia yhdistetyllä spinaali-epiduraalikiputekniikalla (ryhmät A, B, C).

  o 20 ml epiduraalia alkaen massasta 50 µmol bupivakaiinia, levobupivakaiinia tai ropivakaiinia (ryhmät D, E, F),

Intratekaalista suolaliuosta lumelääkettä ei käytetä, koska intratekaalinen injektio vaikuttaa myöhempään epiduraaliseen leviämiseen ja lisää hypotension riskiä.

Arvioinnit Ensisijainen kivun arviointi on 100 mm:n visuaalinen analoginen asteikko. Visuaalinen analogi suoritetaan ennen epiduraalia ja 5 minuutin välein epiduraalin asettamisen jälkeen 30 minuutin ajan ja 5 minuutin välein vielä 15 minuutin ajan "epäonnistuneilla" potilailla, kuten alla on korostettu.

Kolme vastetta epiduraalikivulle kartoitetaan.

1. Onnistunut "erinomainen" kivunlievitys ≤ 10 mm milloin tahansa 30 minuutin sisällä epiduraalista
2. Epäonnistunut "hyvä tai kohtuullinen" kivunlievitys > 10 mm aina 30 minuutin sisällä epiduraalista, mutta ≤ 10 mm 45 minuutin sisällä 10 ml 0,25 % bupivakaiinin pelastusinjektiosta
3. Tekninen vika > 10 mm aina 30 minuutin sisällä epiduraalista ja edelleen > 10 mm 45 minuutin sisällä huolimatta 10 ml 0,25 % bupivakaiinin pelastusinjektiosta

Jokaisen vastauksen perusteella tehdään kolme päätöstä:

Vastaus

1. "Erinomainen" kivunlievitys. Seuraava potilas saa: 1 mmol vähemmän intratekaalista tai 5 mmol vähemmän epiduraalista paikallispuudutusainetta
2. "Hyvä tai järkevä" kivunlievitys. Seuraava potilas saa: 1 mmol lisää intratekaalista tai 5 mmol lisää epiduraalista paikallispuudutusainetta
3. Tekninen vika Seuraava potilas saa saman massan lääkettä

Samanaikainen lääkitys Ylimääräinen analgesia sallitaan vain tämän protokollan mukaisesti. Potilas saa ottaa nykyisen analgeettisen lääkityksensä 12 tuntia ennen leikkausta. Opiaattia sisältäviä lääkkeitä (mukaan lukien kodeiinia sisältävät yhdistelmät) ei sallita alle 4 tuntia ennen tutkimusta.

Tilastollinen analyysi Tietojen analysointi etenee satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden ohjeiden mukaisesti. Analyysin ensimmäisessä vaiheessa käytetään kuvaavia tilastoja kuvaamaan värvättyjä henkilöitä suhteessa kelvollisiin henkilöihin ja tutkimaan koeryhmien vertailukelpoisuutta lähtötilanteessa. Ensisijainen analyysi on kahden ryhmän hoito-aikeusvertailu sekä primaaristen että toissijaisten tulosten osalta. Ensisijainen tulos esitetään tehollisena annoksena luottamusvälillä. Kategoriset tiedot esitetään tapahtumien lukumääränä ja prosentteina.

Otoskoon perustelut Kaksisuuntainen analyysi 6 ryhmällä. Loogisten vertailujen enimmäismäärä efektin sisällä voidaan kuitenkin pienentää 6:een siten, että P-kynnysarvo merkitsevuudelle tasolla P<0,05 on P=0,0085.

Isobolitutkimuksen variaatiokerroin on noin 20 %. Variaatiokerroin intratekaalisesta tutkimuksesta vaihteli välillä noin 15 % - 18 %.

Joten jotta voimme havaita nimellisen 30 %:n eron tehossa, tarvitsemme N = 27 ryhmää kohden ylös-alas -mallille 90 % teholla.

Eettiset näkökohdat:

Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti. Tutkimus toimitetaan monikeskuksen tutkimuseettisen komitean ja sen jälkeen paikallisten tutkimuseettisten toimikuntien hyväksyttäväksi ennen tutkimuksen aloittamista.

Turvallisuusarviointi:

Sivuvaikutukset tai haittatapahtumat. Verenpaineen, hengitystiheyden, pahoinvoinnin, röyhtäilyn/oksentelun ja sedaatiota mitataan 5 minuutin välein ensimmäisten 30 minuutin aikana epiduraalikatetrin asettamisen jälkeen, sitten 45 minuutin välein tarvittaessa. Pahoinvoinnin/oksentelun/sedationin ilmaantuvuus ja vakavuus arvioidaan käyttämällä sanallista arvosanaa.

Vakavilla haittavaikutuksilla tarkoitetaan sikiön tai äidin hemodynaamisia tai aivovaikutuksia, jotka ilmenevät 15 minuutin sisällä epiduraali- tai spinaaliruiskeesta

• Sikiön syke < 100 bpm
• Äidin hypotensio < 30 % preepiduraalista tasoa
• Bradykardia < 50 bpm
• Mikä tahansa sydämen rytmihäiriö
• Kouristukset
• Jäljellä olevat neurologiset vauriot
• Huimaus tai päänsärky
• Kuume > 38 astetta

Kaikista vakavista haittatapahtumista ilmoitetaan välittömästi eettiselle komitealle ja lääketieteen ja terveydenhuollon sääntelyviranomaiselle