Bupivakain, levobupivakain és ropivakain intratekális és extradurális injekció után vajúdáskor

A 40 éves epidurális fájdalomcsillapítás ellenére még mindig nincs konszenzus a legjobb helyi érzéstelenítést vagy a korai szülés fájdalomcsillapításának legjobb technikáját illetően. A közelmúltban két új helyi érzéstelenítőt, a levobupivakaint és a ropivakaint vezették be a klinikai gyakorlatba, mivel több kisállatokon, nagy állatokon és embereken végzett önkéntesekkel végzett vizsgálatokban a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris toxicitás csökkenését mutatták ki. Az e vizsgálatokból származó javuló biztonságra vonatkozó bizonyítékok arra utalnak, hogy az új helyi érzéstelenítőket sebészeti érzéstelenítésben, például császármetszésben és végtagblokkban kell alkalmazni, ahol nagy mennyiségű, nagy koncentrációjú helyi érzéstelenítőre van szükség, és a toxicitás kockázata magas.

Ezzel szemben a levobupivakain és a ropivakain kis dózisú alkalmazása a vajúdás fájdalomcsillapítására továbbra is vitatott, és a bupivakain továbbra is a választott intratekális és extradurális helyi érzéstelenítő számos szülészeti egységben. A bupivakainról a vajúdás alatti fájdalomcsillapítás egyik újabb gyógyszerére való áttéréshez bizonyítékokra lenne szükség, amelyek dokumentálják az egyik új helyi érzéstelenítő egyértelmű előnyét az egyenértékű fájdalomcsillapításban, de kevesebb mellékhatással.

Eddig a bupivakain, levobupivakain és ropivakain szülészeti érzéstelenítésben való hatékonyságát vizsgáló intratekális és epidurális vizsgálatok a tömegszázalékos oldatok összehasonlítására összpontosítottak. Az azonos tömeg/térfogat%-os helyi érzéstelenítők kémiai összetételének alapos vizsgálata azonban jelentős eltéréseket mutat a moláris koncentrációban.

A moláris koncentrációk eltérésének oka kettős. A levobupivakaint bázisként, és nem hidrokloridként forgalmazzák, ezért 12,7%-kal több molekula van, mint a bupivakain ekvivalens koncentrációja. Ezenkívül a ropivakainnak kisebb a molekulatömege, mint bármelyik gyógyszernek, így 4,5%-kal több molekulája van, mint a bupivakainnak, és 8,4%-kal kevesebb molekulája van, mint a levobupivakainnak. Bár a gyógyszerek közötti moláris különbségek viszonylag csekélyek, a moláris koncentráció kismértékű csökkenése hasonló fájdalomcsillapítást eredményezhet, de a mellékhatások nagymértékű csökkenését eredményezi a hatékonysági és mellékhatás-dózis-válasz görbék alakja és helyzete miatt.

Mindhárom gyógyszerrel végzett összehasonlító vizsgálatok nem voltak meggyőzőek. Az intratekális vizsgálatok kimutatták, hogy a bupivakain > levobupivakain > ropivakain hatáserősség-hierarchiát mutat, de a levobupivakain és a ropivakain egyenértékű hatást mutat, ha opioiddal, a szufentanillal injektálják.

Az epidurális vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a levobupivakain hatékonysága egyenértékű vagy nagyobb, mint a ropivakain, de a szufentanillal "ekvipotens dózisokban" kombinálva mindkettő hosszabb fájdalomcsillapító hatást mutatott, mint a bupivakain.

A tömeg/térfogat%-os oldatok használata, az opioidok hozzáadása, az "ekvipotencia" vizsgálat előtti feltételezései és a fájdalomcsillapítás változó definíciói mind megzavarták a helyi érzéstelenítő hatásának kérdését, és nincs határozott következtetés arra vonatkozóan, hogy bármely gyógyszer előnyt jelent-e. ha intratekálisan vagy epidurálisan adják be.

A másik vita a gyógyszeradagolás módjára vonatkozik. Bár az epidurális fájdalomcsillapítás népszerű Skóciában a szülés közbeni fájdalomcsillapításra, Dél-Angliában, Európában és Észak-Amerikában a nagyobb központok kombinált gerincvelői, majd epidurális fájdalomcsillapítási technikát alkalmaznak. A fő előny a gyorsabb fájdalomcsillapítás, de a hatás gyors megnyilvánulása hipotenzióval, motoros blokkolással és technikai meghibásodással járhat.

Szükség van a legjobb helyi érzéstelenítő és fájdalomcsillapító technika meghatározására a korai szülés során. Javasoljuk, hogy az intratekális és epidurális úton adott bupivakain, levobupivakain és ropivakain moláris effektív dózisának kiszámítása mindhárom gyógyszer fájdalomcsillapító tulajdonságai között érvényes összehasonlítást adjon, amelyből megalapozottan értékelhető a mellékhatás.

Ezért célunk a bupivakain, levobupivakain és ropivakain moláris koncentrációinak összehasonlítása az intratekális és epidurális térbe injektált fájdalomcsillapítás céljából a szülés első szakaszában, lehetővé téve mindhárom gyógyszer intratekális és epidurális hatékonyságának racionális, moláris összehasonlítását. és ezáltal értelmes mellékhatásprofilt biztosít. Csak ezután lehet megalapozott döntést hozni a legjobb gyakorlatot illetően.

A vizsgálat tervezése IV. fázis, egyközpontú, randomizált, egyszeresen vak vizsgálat a korai vajúdás alatti fájdalomcsillapításban.

Elsődleges cél A bupivakain, levobupivakain és ropivakain medián hatékony koncentrációjának meghatározása intratekális és extradurális injekció után fájdalomcsillapítás céljából a szülés első szakaszában.

Másodlagos célok A bupivakain, a levobupivakain és a ropivakain származtatott dózis-válasz görbéjének feltérképezése intratekális és extradurális injekció után. Az egyes gyógyszerek intratekális/epidurális hatásarányának meghatározása A motoros blokk mértékének mérése Bromage és Straight Leg Raising skálák segítségével Mellékhatások mérése, mint pl. hipotenzió, hányinger és hányás Szülési mód és magzati kimenetel mérésére

Betegek száma és típusa 162 beteg kért epidurális fájdalomcsillapítást a szülés korai szakaszában

Toborzás és elosztás Minden olyan pácienst, aki a szülés előtti klinikán jelentkezik, és nem tervezik császármetszésre, megkeresik a vizsgálatba való felvétel céljából. A részvétel iránti érdeklődést kifejező betegek tájékoztatót és írásos beleegyező nyilatkozatot kapnak. A betegeknek legalább 24 órát kell adni, hogy döntést hozzanak a vizsgálatban való részvételről. A hat csoporthoz való hozzárendelés számítógépes véletlenszerű számgenerálással történik.

Toborzás és elosztás Minden olyan pácienst, aki a szülés előtti klinikán jelentkezik, és nem tervezik császármetszésre, megkeresik a vizsgálatba való felvétel céljából. A részvétel iránti érdeklődést kifejező betegek tájékoztatót és írásos beleegyező nyilatkozatot kapnak. A betegeknek legalább 24 órát kell adni, hogy döntést hozzanak a vizsgálatban való részvételről. A hat csoporthoz való hozzárendelés számítógépes véletlenszerű számgenerálással történik.

Bevételi kritériumok

• A beteg 18 év feletti
• A beteg korai vajúdásban van, ≤ 5 cm-es nyaki tágulat
• A páciens az Amerikai Aneszteziológusok Szövetsége, I-II. fokozat
• A páciens a műtét előtt írásos beleegyezését adja a vizsgálatban való részvételhez.

Kizárási kritériumok

• A betegnek bármilyen ismert krónikus betegsége van, amelyre rendszeres gyógyszeres kezelésre van szükség
• A páciens a vizsgálatot megelőző 90 napon belül kapott bármilyen vizsgálati gyógyszert, vagy a vizsgálati időszak alatt be kell kapnia.
• A pácienst császármetszésre tervezik
• A beteg az elmúlt 4 órában opioidokat kapott
• A páciens alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélésre utal
• Bizonyítékok vannak szülészeti szövődményekre
• A magzat az intrauterin növekedési retardáció jeleit mutatta
• A betegnek vannak megállapításai a vizsgálat előtti értékelések során (pl. laboratóriumi eredmények, anamnézis, fizikális vizsgálat, EKG), amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősek, és kizárják a vizsgálatba való belépést.

Közbelépés

A tájékozott és írásos beleegyezést követően a betegeket hat csoportba osztják véletlenszerűen:

A betegeket, az osztályon dolgozókat és az elsődleges vizsgálót megvakítják a vizsgált gyógyszertől. A vizsgálati gyógyszereket a Kórházi Gyógyszerészeti Osztály iránymutatásai szerint állítják elő a klinikai vizsgálatokhoz szükséges gyógyszerek előkészítésére vonatkozóan. Valamennyi vizsgálati készítmény kódolása megegyezik a hat infúzió valamelyikének az esélyével.

Minden beteg megkapja:

• 16 g-os intravénás kanül
• Hartmann-oldat 500 ml infúzióban 100 ml h-1

• Epidurális vagy intratekális fájdalomcsillapítás a beavatkozás egységesítése érdekében

  3 ml intratekálisan, 10 µmol bupivakain, levobupivakain vagy ropivakain tömegtől kezdve, kombinált spinális-epidurális fájdalomcsillapító technikával (A, B, C csoport).

  o 20 ml epidurális, 50 µmol bupivakain, levobupivakain vagy ropivakain tömegétől kezdve (D, E, F csoport),

Az intratekális sóoldatú placebót nem alkalmazzák, mert az intratekális injekció befolyásolja a későbbi epidurális terjedést, és növeli a hipotenzió kockázatát.

Felmérések Az elsődleges fájdalomértékelés a 100 mm-es vizuális analóg skála. A vizuális analógot pre-epidurálisan és 5 perces időközönként az epidurális behelyezés után 30 percig végezzük, és 5 percenként további 15 percig „sikertelen” betegeknél, az alábbiak szerint.

Az epidurális fájdalomcsillapításra adott három reakciót ábrázoljuk.

1. Sikeres "kiváló" fájdalomcsillapítás ≤ 10 mm-ig az epidurális behelyezést követő 30 percen belül bármikor
2. Sikertelen "jó vagy ésszerű" fájdalomcsillapítás > 10 mm mindenkor az epidurális behelyezést követő 30 percen belül, de ≤ 10 mm 45 percen belül 10 ml 0,25%-os bupivakain mentőinjekció után
3. Technikai hiba > 10 mm minden alkalommal az epidurális behelyezést követő 30 percen belül, és még mindig > 10 mm 45 percen belül a 10 ml 0,25%-os bupivakain mentőinjekció ellenére

Minden válasz alapján három döntés születik:

Válasz

1. "Kiváló" fájdalomcsillapítás. A következő beteg: 1 mmol-al kevesebb intratekális vagy 5 mmol-al kevesebb epidurális helyi érzéstelenítőt kap
2. "Jó vagy ésszerű" fájdalomcsillapítás. A következő beteg: 1 mmol intratekális vagy 5 mmol epidurális helyi érzéstelenítőt kap
3. Technikai hiba A következő beteg azonos tömegű gyógyszert kap

Egyidejű gyógyszeres kezelés További fájdalomcsillapítás csak ennek a protokollnak megfelelően engedélyezett. A páciens a műtét előtt 12 óráig beveheti jelenlegi fájdalomcsillapító gyógyszerét. Opiát tartalmú gyógyszeres kezelés (beleértve a kodein tartalmú kombinációkat is) nem megengedett 4 óránál rövidebb ideig a vizsgálat előtt.

Statisztikai elemzés Az adatelemzés a randomizált, ellenőrzött vizsgálatokra vonatkozó irányelvek szerint történik. Az elemzés első szakasza az lesz, hogy leíró statisztikákat használunk a felvett egyének leírására a jogosultakhoz viszonyítva, és megvizsgáljuk a vizsgálati ágak összehasonlíthatóságát az alaphelyzetben. Az elsődleges elemzés a két csoport kezelési szándék szerinti összehasonlítása lesz, mind az elsődleges, mind a másodlagos eredmények tekintetében. Az elsődleges eredmény effektív dózisként jelenik meg konfidencia intervallumokkal. A kategorikus adatok az események száma és %-aként jelennek meg.

A minta méretének indoklása Kétirányú elemzés 6 csoporttal. Az effektuson belüli logikai összehasonlítások maximális száma azonban 6-ra csökkenthető úgy, hogy a szignifikancia P küszöbértéke P<0,05 szinten P=0,0085 legyen.

Az izobol vizsgálatból származó variációs együttható körülbelül 20%. Az intratekális vizsgálatból származó variációs együttható körülbelül 15% és 18% között volt.

Tehát a névleges 30%-os potenciakülönbség kimutatásához csoportonként N=27-re lesz szükségünk egy 90%-os teljesítményű fel-le kialakításhoz.

Etikai megfontolások:

Ezt a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat és a Helyes Klinikai Gyakorlat Irányelvei szerint hajtják végre. A tanulmányt a többközpontú kutatásetikai bizottságnak, majd a helyi kutatásetikai bizottságnak kell benyújtani jóváhagyásra a vizsgálat megkezdése előtt.

Biztonsági értékelés:

Mellékhatások vagy nemkívánatos események. Az epidurális katéter behelyezése utáni első 30 percben 5 perces időközönként, majd szükség esetén 45 perccel mérik a vérnyomást, a légzésszámot, a hányingert, a viszketést/hányást és a szedációt. Az émelygés/hányás/nyugtató előfordulását és súlyosságát verbális értékelési pontszám segítségével értékelik.

Súlyos mellékhatások a magzati vagy anyai hemodinamikai vagy agyi mellékhatások, amelyek az epidurális vagy spinális injekciót követő 15 percen belül jelentkeznek.

• Magzati pulzusszám < 100 bpm
• Anyai hipotenzió < 30% preepidurális szint
• Bradycardia <50 bpm
• Bármilyen szívritmuszavar
• Görcsök
• Maradék neurológiai károsodás
• Szédülés vagy fejfájás
• 38 fok feletti láz

Minden súlyos nemkívánatos eseményt azonnal jelentenek az Etikai Bizottságnak és az Egészségügyi és Egészségügyi Szabályozó Hatóságnak