Bupivakain, levobupivakain a ropivakain po intratekální a extradurální injekci při porodu

Navzdory 40 letům epidurální analgezie stále neexistuje konsenzus ohledně nejlepšího lokálního anestetika nebo nejlepší techniky pro poskytnutí úlevy od bolesti při časném porodu. Dvě nová lokální anestetika, levobupivakain a ropivakain, byla nedávno zavedena do klinické praxe, protože prokázala snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární toxicity v několika studiích na malých zvířatech, velkých zvířatech a lidských dobrovolnících. Důkazy o zlepšené bezpečnosti z těchto studií naznačují, že nová lokální anestetika by měla být používána pro chirurgickou anestezii, jako je císařský řez a blokáda končetiny, kde je vyžadován velký objem, vysoké koncentrace lokálních anestetik a riziko toxicity je vysoké.

Naproti tomu použití levobupivakainu a ropivakainu v malých dávkách pro analgezii při porodu zůstává kontroverzní a bupivakain zůstává intratekálním a extradurálním lokálním anestetikem volby na mnoha porodnických jednotkách. Změna z bupivakainu na jeden z novějších léků pro analgezii při porodu by vyžadovala důkazy dokumentující zřetelnou výhodu jednoho z nových lokálních anestetik v poskytování ekvivalentní úlevy od bolesti, ale s menšími vedlejšími účinky.

Doposud se intratekální a epidurální studie zkoumající účinnost bupivakainu, levobupivakainu a ropivakainu v porodnické anestezii zaměřovaly na srovnání % hmotnost/objem roztoků. Avšak pečlivé zkoumání chemického složení lokálních anestetik se stejným % hmotnost/objem ukazuje výrazné rozdíly v molární koncentraci.

Důvody rozdílů v molární koncentraci jsou dvojí. Levobupivakain je komerčně prezentován jako báze a ne jako hydrochlorid, a proto má o 12,7 % více molekul než ekvivalentní koncentrace bupivakainu. Kromě toho má ropivakain menší molekulovou hmotnost než obě léčiva, a má tedy o 4,5 % více molekul než bupivakain a o 8,4 % méně molekul než levobupivakain. Ačkoli molární rozdíly mezi léčivy jsou relativně malé, malé snížení molární koncentrace může poskytnout podobnou úlevu od bolesti, ale má za následek velké snížení vedlejších účinků v důsledku tvaru a polohy křivek účinnosti a vedlejších účinků dávka-odezva.

Srovnávací studie všech tří léků byly neprůkazné. Intratekální studie prokázaly hierarchii účinnosti bupivakainu > levobupivakainu > ropivakainu, ale ekvivalentní účinnost mezi levobupivakainem a ropivakainem při injekčním podání opioidu sufentanilu.

Epidurální studie také ukázaly, že účinnost levobupivakainu je ekvivalentní nebo vyšší než ropivakain, ale v kombinaci se sufentanilem v „ekvipotentních dávkách“ obě ukázaly delší trvání analgezie než bupivakain.

Použití % hm./obj. roztoků, přidání opioidů, předpoklady „ekvipotence“ před studií a různé definice úlevy od bolesti, to vše posloužilo k tomu, aby zmátlo otázku potence lokálního anestetika a neexistuje žádný definitivní závěr, zda některý lék vykazuje výhodu při podání intratekální nebo epidurální cestou.

Druhá kontroverze se týká způsobu podávání léků. Ačkoli je epidurální analgezie ve Skotsku oblíbená pro zahájení úlevy od bolesti při porodu, hlavní centra v jižní Anglii, Evropě a Severní Americe používají kombinovanou techniku ​​spinální a následnou epidurální analgezii. Hlavní výhodou je rychlejší úleva od bolesti, ale rychlý nástup účinku může být spojen s hypotenzí, motorickým blokem a technickým selháním.

Existuje potřeba definovat nejlepší lokální anestetikum a techniku ​​pro úlevu od bolesti při časném porodu. Navrhujeme, aby výpočet molární efektivní dávky pro bupivakain, levobupivakain a ropivakain podávaný intratekální i epidurální cestou poskytl platné srovnání mezi vlastnostmi všech tří léků zmírňujícími bolest, na základě kterých by bylo možné provést odůvodněné hodnocení vedlejších účinků.

Naším cílem je tedy porovnat molární koncentrace bupivakainu, levobupivakainu a ropivakainu při injekci do intratekálního a epidurálního prostoru pro úlevu od bolesti v první době porodní, což umožní racionální molární srovnání intratekální a epidurální účinnosti všech tří léků, a poskytuje tak smysluplný profil vedlejších účinků. Teprve poté lze učinit informované rozhodnutí týkající se osvědčených postupů.

Design studie Fáze IV, jednocentrová, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie úlevy od bolesti během časného porodu.

Primární cíl Stanovit střední efektivní koncentraci bupivakainu, levobupivakainu a ropivakainu po intratekální a extradurální injekci pro úlevu od bolesti v první době porodní.

Sekundární cíle Zmapovat odvozenou křivku odezvy na dávku pro bupivakain, levobupivakain a ropivakain po intratekální a extradurální injekci Stanovit poměr intratekální/epidurální účinnosti každého léku Změřit stupeň motorického bloku pomocí stupnic Bromage a Straight Leg Raising Pro měření vedlejších účinků, jako je např. hypotenze, nevolnost a zvracení K měření způsobu porodu a výsledku plodu

Počet a typ pacientek 162 pacientek žádajících epidurální úlevu od bolesti při časném porodu

Nábor a přidělení Všichni pacienti, kteří se dostaví na prenatální kliniku a u kterých není plánován císařský řez, budou osloveni pro nábor do této studie. Pacienti, kteří projeví zájem o účast, obdrží informační list a formulář písemného souhlasu. Pacienti dostanou alespoň 24 hodin na rozhodnutí o zapojení do studie. Přidělování do šesti skupin bude generováním náhodných čísel počítačem.

Nábor a přidělení Všichni pacienti, kteří se dostaví na prenatální kliniku a u kterých není plánován císařský řez, budou osloveni pro nábor do této studie. Pacienti, kteří projeví zájem o účast, obdrží informační list a formulář písemného souhlasu. Pacienti dostanou alespoň 24 hodin na rozhodnutí o zapojení do studie. Přidělování do šesti skupin bude generováním náhodných čísel počítačem.

Kritéria pro zařazení

• Pacient je ve věku > 18 let
• Pacientka je v časném porodu ≤ 5 cm cervikální dilatace
• Pacientem je Americká asociace anesteziologů I. - II. stupně
• Pacient před operací poskytne písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení

• Pacient má jakýkoli známý chronický zdravotní stav, který vyžaduje pravidelnou medikaci
• Pacient dostal jakýkoli testovaný lék během 90 dnů před studií nebo je naplánováno, že bude jeden dostávat během období studie.
• Pacientka je naplánována na císařský řez
• Pacient dostal opioidy v posledních 4 hodinách
• Pacient má důkazy o zneužívání alkoholu nebo drog
• Existují důkazy o porodnických komplikacích
• Plod vykazoval známky intrauterinní růstové retardace
• Pacient má nálezy z hodnocení před studií (např. laboratorní výsledky, anamnéza, fyzikální vyšetření, EKG), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky významné, takže vstup do studie je vyloučen.

Zásah

Po informovaném a písemném souhlasu budou pacienti randomizováni do šesti skupin:

Pacienti, personál oddělení a primární zkoušející nebudou vůči studovanému léku zaslepeni. Studované léky budou připravovány podle pokynů Nemocničního farmaceutického oddělení pro přípravu léků pro klinické studie. Všechny studijní přípravky budou kódovány se stejnou šancí na přijetí jedné ze šesti infuzí.

Všichni pacienti obdrží:

• Intravenózní kanyla o velikosti 16g
• Hartmannův roztok 500ml infuzí 100ml h-1

• Epidurální analgezie nebo intratekální analgezie za účelem standardizace intervence

  3 ml intratekálně počínaje hmotností 10 µmol bupivakainu, levobupivakainu nebo ropivakainu kombinovanou technikou spinální-epidurální analgezie (skupiny A, B, C).

  o 20 ml epidurálu počínaje hmotností 50 µmol bupivakainu, levobupivakainu nebo ropivakainu (skupiny D, E, F),

Intratekální fyziologické placebo nebude použito, protože intratekální injekce ovlivňuje následné epidurální šíření a zvyšuje riziko hypotenze.

Hodnocení Primárním hodnocením bolesti bude 100mm vizuální analogová stupnice. Vizuální analog bude proveden pre-epidurálně a v 5minutových intervalech po epidurálním zavedení po dobu 30 minut a každých 5 minut po dalších 15 minut u „neúspěšných“ pacientů, jak je zvýrazněno níže.

Budou zmapovány tři reakce na epidurální analgezii.

1. Úspěšná "výborná" úleva od bolesti ≤ 10 mm kdykoli během 30 minut od epidurálního zavedení
2. Neúspěšná „dobrá nebo přiměřená“ úleva od bolesti > 10 mm vždy během 30 minut od epidurálního zavedení, ale ≤ 10 mm během 45 minut po záchranné injekci 10 ml 0,25 % bupivakainu
3. Technická porucha > 10 mm vždy během 30 minut po epidurálním zavedení a stále > 10 mm během 45 minut navzdory záchranné injekci 10 ml 0,25 % bupivakainu

Na základě každé odpovědi budou učiněna tři rozhodnutí:

Odezva

1. "Výborná" úleva od bolesti. Další pacient dostane: o 1 mmol méně intratekálně nebo o 5 mmol méně epidurálního lokálního anestetika
2. "Dobrá nebo rozumná" úleva od bolesti. Další pacient dostane: o 1 mmol více intratekálně nebo o 5 mmol více epidurálního lokálního anestetika
3. Technické selhání Další pacient dostane stejnou dávku léku

Souběžná medikace Další analgezie budou povoleny pouze v souladu s tímto protokolem. Pacientce bude umožněno užívat stávající analgetikum až 12 hodin před operací. Léky obsahující opiáty (včetně kombinací obsahujících kodein) nebudou povoleny méně než 4 hodiny před studií.

Statistická analýza Analýza dat bude probíhat podle pokynů pro randomizované kontrolované studie. První fází analýzy bude použití deskriptivní statistiky k popisu přijatých jednotlivců ve vztahu k těm, kteří jsou způsobilí, a prozkoumání srovnatelnosti zkušebních ramen na začátku. Primární analýzou bude porovnání záměru k léčbě mezi těmito dvěma skupinami pro primární i sekundární výsledky. Primární výsledek bude prezentován jako efektivní dávka s intervaly spolehlivosti. Kategorická data budou prezentována jako počet a % událostí.

Zdůvodnění velikosti vzorku Obousměrná analýza se 6 skupinami. Maximální počet logických srovnání v rámci efektu však lze snížit na 6, takže prahová hodnota P pro významnost na hladině P<0,05 bude P=0,0085

Variační koeficient z izobolové studie je přibližně 20 %. Variační koeficient z intratekální studie se pohyboval od přibližně 15 % do 18 %.

Abychom tedy detekovali nominální 30% rozdíl v účinnosti, budeme potřebovat N=27 na skupinu pro design nahoru-dolů s 90% výkonem.

Etická hlediska:

Tato studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a Pokyny pro správnou klinickou praxi. Studie bude před zahájením studie předložena ke schválení Etické komisi pro výzkum Multicentra, po níž budou následovat místní etické komise pro výzkum.

Hodnocení bezpečnosti:

Nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky. Vyhodnocení krevního tlaku, dechové frekvence, nevolnosti, dávení/zvracení a sedace bude probíhat v 5minutových intervalech po dobu prvních 30 minut po zavedení epidurálního katétru, poté po 45 minutách, pokud je to nutné. Výskyt a závažnost nauzey/zvracení/sedace bude hodnocena pomocí slovního hodnocení.

Závažné nežádoucí účinky budou definovány jako fetální nebo mateřské hemodynamické nebo cerebrální nežádoucí účinky, které se objeví do 15 minut po epidurální nebo spinální injekci

• Fetální srdeční frekvence < 100 tepů/min
• Hypotenze matky < 30 % preepidurální hladina
• Bradykardie <50 tepů za minutu
• Jakákoli srdeční arytmie
• Křeče
• Zbytkové neurologické poškození
• Závratě nebo bolest hlavy
• Horečka > 38 stupňů Celsia

Všechny závažné nežádoucí příhody budou okamžitě hlášeny Etické komisi a Úřadu pro regulaci lékařství a zdravotnictví