Bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina dopo iniezione intratecale ed extradurale in travaglio

Nonostante 40 anni di analgesia epidurale, non esiste ancora un consenso riguardo al miglior anestetico locale o alla migliore tecnica per fornire sollievo dal dolore nelle prime fasi del travaglio. Due nuovi anestetici locali, levobupivacaina e ropivacaina, sono stati recentemente introdotti nella pratica clinica perché hanno mostrato riduzioni della tossicità cardiovascolare e cerebrovascolare in diversi studi su piccoli animali, animali di grossa taglia e volontari umani. La prova di una maggiore sicurezza da questi studi suggerisce che i nuovi anestetici locali dovrebbero essere usati per l'anestesia chirurgica, come il taglio cesareo e il blocco degli arti, dove sono richiesti grandi volumi, alte concentrazioni di anestetici locali e il rischio di tossicità è elevato.

Al contrario, l'uso di levobupivacaina e ropivacaina a piccole dosi per l'analgesia durante il travaglio rimane controverso e la bupivacaina rimane l'anestetico locale intratecale ed extradurale di scelta in molte unità ostetriche. Un passaggio dalla bupivacaina a uno dei nuovi farmaci per l'analgesia durante il travaglio richiederebbe prove che documentino un netto vantaggio di uno dei nuovi anestetici locali nel fornire un sollievo dal dolore equivalente, ma con minori effetti collaterali.

Fino ad ora, gli studi intratecali ed epidurali che hanno indagato l'efficacia di bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina nell'anestesia ostetrica si sono concentrati sul confronto delle soluzioni % peso/volume. Tuttavia, un attento esame della composizione chimica degli anestetici locali con la stessa % peso/volume mostra marcate differenze nella concentrazione molare.

La ragione delle differenze nella concentrazione molare è duplice. La levobupivacaina si presenta commercialmente come base e non come cloridrato e quindi ha il 12,7% di molecole in più rispetto alla concentrazione equivalente di bupivacaina. Inoltre, la ropivacaina ha un peso molecolare inferiore rispetto a entrambi i farmaci e quindi ha il 4,5% in più di molecole rispetto alla bupivacaina e l'8,4% in meno di molecole rispetto alla levobupivacaina. Sebbene le differenze molari tra i farmaci siano relativamente lievi, una piccola riduzione della concentrazione molare può fornire un simile sollievo dal dolore, ma comportare una grande riduzione degli effetti collaterali a causa della forma e della posizione delle curve di efficacia e dose-risposta degli effetti collaterali.

Gli studi comparativi di tutti e tre i farmaci sono stati inconcludenti. Studi intratecali hanno mostrato una gerarchia di potenza di bupivacaina > levobupivacaina > ropivacaina, ma una potenza equivalente tra levobupivacaina e ropivacaina quando iniettata con l'oppioide, sufentanil.

Studi epidurali hanno anche dimostrato che la potenza della levobupivacaina è equivalente o maggiore della ropivacaina, ma, quando combinati con sufentanil a "dosi equipotenti", entrambi hanno mostrato una durata dell'analgesia più lunga rispetto alla bupivacaina.

L'uso di soluzioni %p/v, l'aggiunta di oppioidi, le ipotesi pre-studio di "equipotenza" e definizioni variabili di sollievo dal dolore sono servite a confondere la questione della potenza dell'anestetico locale e non esiste alcuna conclusione definitiva sul fatto che un farmaco mostri un vantaggio quando somministrato per via intratecale o epidurale.

Una seconda controversia riguarda le modalità di somministrazione dei farmaci. Sebbene l'analgesia epidurale sia popolare in Scozia per iniziare il sollievo dal dolore durante il travaglio, i principali centri nel sud dell'Inghilterra, in Europa e nel Nord America utilizzano una tecnica combinata di analgesia spinale seguita dall'analgesia epidurale. Il vantaggio principale è un più rapido sollievo dal dolore, ma la rapida insorgenza d'azione può essere associata a ipotensione, blocco motorio e guasto tecnico.

Esiste la necessità di definire la migliore anestesia locale e la migliore tecnica per alleviare il dolore nel travaglio precoce. Suggeriamo che il calcolo della dose efficace molare per bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina somministrata sia per via intratecale che per via epidurale fornirebbe un valido confronto tra le proprietà antidolorifiche di tutti e tre i farmaci, da cui potrebbe essere fatta una valutazione ragionata degli effetti collaterali.

Pertanto, il nostro obiettivo è confrontare le concentrazioni molari di bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina quando iniettate negli spazi intratecale ed epidurale per alleviare il dolore nella prima fase del travaglio, consentendo un confronto razionale e molare dell'efficacia intratecale ed epidurale di tutti e tre i farmaci, e fornendo così un significativo profilo di effetti collaterali. Solo allora sarà possibile prendere una decisione informata in merito alle migliori pratiche.

Disegno dello studio Studio di fase IV, monocentrico, randomizzato, in singolo cieco sul sollievo dal dolore durante il travaglio precoce.

Obiettivo primario Determinare la concentrazione effettiva mediana di bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina dopo l'iniezione intratecale ed extradurale per alleviare il dolore nella prima fase del travaglio.

Obiettivi secondari Disegnare una curva dose-risposta derivata per bupivacaina, levobupivacaina e ropivacaina dopo l'iniezione intratecale ed extradurale Determinare il rapporto di potenza intratecale/epidurale di ciascun farmaco Misurare il grado di blocco motorio utilizzando le scale Bromage e Straight Leg Raising Misurare gli effetti collaterali come ipotensione, nausea e vomito Per misurare la modalità del parto e l'esito fetale

Numero e tipologia di pazienti 162 pazienti che hanno richiesto sollievo dal dolore epidurale nelle prime fasi del travaglio

Reclutamento e assegnazione Tutti i pazienti che si presentano alla clinica prenatale e non programmati per taglio cesareo saranno contattati per il reclutamento in questo studio. Ai pazienti che manifestano interesse alla partecipazione verrà consegnato un foglio informativo e un modulo di consenso scritto. Ai pazienti verranno concesse almeno 24 ore per prendere una decisione in merito al coinvolgimento nello studio. L'assegnazione a sei gruppi avverrà mediante la generazione di numeri casuali al computer.

Reclutamento e assegnazione Tutti i pazienti che si presentano alla clinica prenatale e non programmati per taglio cesareo saranno contattati per il reclutamento in questo studio. Ai pazienti che manifestano interesse alla partecipazione verrà consegnato un foglio informativo e un modulo di consenso scritto. Ai pazienti verranno concesse almeno 24 ore per prendere una decisione in merito al coinvolgimento nello studio. L'assegnazione a sei gruppi avverrà mediante la generazione di numeri casuali al computer.

Criterio di inclusione

• Il paziente ha un'età > 18 anni
• La paziente è all'inizio del travaglio con dilatazione cervicale ≤ 5 cm
• Il paziente è dell'American Association of Anesthesiologists Grade I - II
• Il paziente fornisce il consenso informato scritto a partecipare alla sperimentazione prima dell'intervento chirurgico.

Criteri di esclusione

• Il paziente ha una condizione medica cronica nota per la quale è richiesto un trattamento regolare
• - Il paziente ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale nei 90 giorni precedenti lo studio o è programmato per riceverne uno durante il periodo di studio.
• La paziente è in attesa di taglio cesareo
• Il paziente ha assunto oppioidi nelle ultime 4 ore
• Il paziente ha prove di abuso di alcol o droghe
• Ci sono prove di complicanze ostetriche
• Il feto ha mostrato segni di ritardo della crescita intrauterina
• Il paziente ha risultati sulle valutazioni pre-studio (ad es. risultati di laboratorio, anamnesi, esame obiettivo, ECG) clinicamente significativi a giudizio dello sperimentatore tali da escludere l'ingresso nello studio.

Intervento

Dopo il consenso informato e scritto, i pazienti saranno randomizzati in sei gruppi:

I pazienti, il personale di reparto e lo sperimentatore primario saranno all'oscuro del farmaco oggetto dello studio. I farmaci in studio saranno preparati secondo le linee guida del Dipartimento di Farmacia dell'Ospedale sulla preparazione dei farmaci per gli studi clinici. Tutti i preparativi dello studio saranno codificati con pari possibilità di ricevere una delle sei infusioni.

Tutti i pazienti riceveranno:

• Cannula endovenosa da 16 g
• Soluzione di Hartmann 500ml infusa a 100ml h-1

• Analgesia epidurale o analgesia intratecale per standardizzare l'intervento

  3 ml intratecali a partire da una massa di 10 µmol di bupivacaina, levobupivacaina o ropivacaina mediante una tecnica combinata di analgesia spinale-epidurale (gruppi A, B, C).

  o 20 ml di epidurale partendo da una massa di 50 µmol di bupivacaina, levobupivacaina o ropivacaina (gruppi D, E, F),

Il placebo salino intratecale non verrà utilizzato perché l'iniezione intratecale influenza la successiva diffusione epidurale e aumenta il rischio di ipotensione.

Valutazioni La valutazione primaria del dolore sarà la scala analogica visiva da 100 mm. L'analogo visivo verrà eseguito pre-epidurale e ad intervalli di 5 minuti dopo l'inserimento epidurale per 30 minuti e ogni 5 minuti per ulteriori 15 minuti in pazienti "non riusciti" come evidenziato di seguito.

Verranno tracciate tre risposte all'analgesia epidurale.

1. Sollievo dal dolore "Eccellente" riuscito ≤ 10 mm in qualsiasi momento entro 30 minuti dall'inserimento epidurale
2. Sollievo dal dolore "buono o ragionevole" non riuscito > 10 mm sempre entro 30 min dall'inserimento epidurale, ma ≤ 10 mm entro 45 min dopo l'iniezione di emergenza di 10 ml di bupivacaina allo 0,25%
3. Fallimento tecnico > 10 mm sempre entro 30 min dall'inserimento epidurale e ancora > 10 mm entro 45 min nonostante l'iniezione di emergenza di 10 ml di bupivacaina allo 0,25%

Verranno prese tre decisioni in base a ciascuna risposta:

Risposta

1. "Eccellente" sollievo dal dolore. Il paziente successivo riceve: 1 mmol in meno di anestesia locale intratecale o 5 mmol in meno epidurale
2. Sollievo dal dolore "buono o ragionevole". Il paziente successivo riceve: 1 mmol in più di anestetico locale intratecale o 5 mmol in più per via epidurale
3. Guasto tecnico Il paziente successivo riceve la stessa massa di farmaco

Farmaci concomitanti Ulteriori analgesici saranno consentiti solo in conformità con questo protocollo. La paziente potrà assumere il suo attuale farmaco analgesico fino a 12 ore prima dell'intervento. I farmaci contenenti oppiacei (comprese le combinazioni contenenti codeina) non saranno consentiti meno di 4 ore prima dello studio.

Analisi statistica L'analisi dei dati procederà secondo le linee guida per studi controllati randomizzati. La prima fase dell'analisi consisterà nell'utilizzare statistiche descrittive per descrivere gli individui reclutati in relazione a quelli ammissibili e per indagare la comparabilità dei bracci di prova al basale. L'analisi primaria sarà un confronto intent-to-treat tra i due gruppi sia per gli esiti primari che per quelli secondari. L'esito primario sarà presentato come dose efficace con intervalli di confidenza. I dati categorici saranno presentati come numero e % di eventi.

Giustificazione della dimensione del campione Analisi a due vie con 6 gruppi. Tuttavia, il numero massimo di confronti logici all'interno di un effetto può essere ridotto a 6 in modo tale che il valore di soglia P per la significatività al livello P<0,05 sia P=0,0085

Il coefficiente di variazione dallo studio isobole è di circa il 20%. Il coefficiente di variazione da uno studio intratecale variava da circa il 15% al ​​18%.

Quindi, per rilevare una differenza di potenza nominale del 30%, avremo bisogno di N=27 per gruppo per un progetto up-down con potenza del 90%.

Considerazioni etiche:

Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le Linee guida sulla buona pratica clinica. Lo studio sarà sottoposto a un comitato etico di ricerca multicentrico seguito da comitati etici di ricerca locali per l'approvazione prima di iniziare lo studio.

Valutazione della sicurezza:

Effetti collaterali o eventi avversi. Le valutazioni della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria, della nausea, dei conati/vomito e della sedazione avverranno a intervalli di 5 minuti per i primi 30 minuti dopo l'inserimento del catetere epidurale, quindi a 45 minuti se necessario. L'incidenza e la gravità di nausea/vomito/sedazione saranno valutate utilizzando un punteggio di valutazione verbale.

Gli eventi avversi gravi saranno definiti come effetti collaterali emodinamici o cerebrali fetali o materni che si verificano entro 15 minuti dall'iniezione epidurale o spinale

• Frequenza cardiaca fetale < 100 bpm
• Ipotensione materna < 30% livello preepidurale
• Bradicardia <50 bpm
• Qualsiasi aritmia cardiaca
• Convulsioni
• Danno neurologico residuo
• Vertigini o mal di testa
• Febbre > 38 centigradi

Tutti gli eventi avversi gravi saranno immediatamente segnalati al comitato etico e all'autorità di regolamentazione della medicina e della salute