Bupivakain, levobupivakain och ropivakain efter intratekal och extradural injektion under förlossningen

Trots 40 år av epidural analgesi finns det fortfarande ingen konsensus om bästa lokalanestetikum eller bästa teknik för smärtlindring under tidig förlossning. Två nya lokalanestetika, levobupivakain och ropivakain, har nyligen introducerats i klinisk praxis eftersom de har visat minskningar av kardiovaskulär och cerebrovaskulär toxicitet i flera frivilliga studier på små djur, stora djur och människor. Bevis på förbättrad säkerhet från dessa studier tyder på att de nya lokalbedövningsmedlen bör användas för kirurgisk anestesi, såsom kejsarsnitt, och lemblockad, där stor volym, höga koncentrationer av lokalbedövningsmedel krävs, och risken för toxicitet är hög.

Däremot förblir användningen av levobupivakain och ropivakain i små doser för analgesi under förlossningen kontroversiell, och bupivakain förblir det intratekala och extradurala lokalbedövningsmedlet i många obstetriska enheter. En förändring från bupivakain till ett av de nyare läkemedlen för analgesi under förlossningen skulle kräva bevis som dokumenterar en tydlig fördel med ett nytt lokalbedövningsmedel för att ge likvärdig smärtlindring, men med färre biverkningar.

Hittills har intratekala och epidurala studier som undersökt effekten av bupivakain, levobupivakain och ropivakain i obstetrisk anestesi fokuserat på en jämförelse av % vikt/volym lösningar. En noggrann granskning av den kemiska sammansättningen av lokalanestetika med samma % vikt/volym visar dock påtagliga skillnader i molär koncentration.

Orsaken till skillnader i molär koncentration är tvåfaldig. Levobupivakain presenteras kommersiellt som en bas och inte som en hydroklorid och har därför 12,7 % fler molekyler än motsvarande koncentration av bupivakain. Dessutom har ropivakain en mindre molekylvikt än båda läkemedlen och har således 4,5 % fler molekyler än bupivakain och 8,4 % mindre molekyler än levobupivakain. Även om molära skillnader mellan läkemedel är relativt små, kan en liten minskning i molarkoncentration ge liknande smärtlindring, men resultera i en stor minskning av biverkningar på grund av formen och placeringen av effekt- och biverkningsdosresponskurvorna.

Jämförande studier av alla tre läkemedlen har varit ofullständiga. Intratekala studier har visat en potenshierarki av bupivakain > levobupivakain > ropivakain, men motsvarande styrka mellan levobupivakain och ropivakain när de injiceras med opioiden sufentanil.

Epidurala studier har också visat att levobupivakains styrka är likvärdig eller större än ropivakain, men i kombination med sufentanil i "ekvipotenta doser" har båda visat en längre smärtlindringstid än bupivakain.

Användning av %w/v-lösningar, tillägg av opioider, antaganden om "ekvipotens" före studien och varierande definitioner av smärtlindring har alla bidragit till att förvirra frågan om lokalbedövningsstyrka och det finns ingen säker slutsats om huruvida något läkemedel har en fördel när det ges via antingen intratekal eller epidural väg.

En andra kontrovers gäller sättet för läkemedelsadministration. Även om epidural analgesi är populärt i Skottland för att initiera smärtlindring under förlossningen, använder stora centra i södra England, Europa och Nordamerika en kombinerad spinalteknik följt av epidural analgesi. Den huvudsakliga fördelen är snabbare smärtlindring, men det snabba insättandet av verkan kan vara förknippat med hypotoni, motorisk blockering och tekniska fel.

Det finns ett behov av att definiera den bästa lokalbedövningen och tekniken för smärtlindring under tidig förlossning. Vi föreslår att beräkning av den molära effektiva dosen för bupivakain, levobupivakain och ropivakain som ges både intratekalt och epiduralt skulle ge en giltig jämförelse mellan de smärtlindrande egenskaperna hos alla tre läkemedlen, från vilken en motiverad bedömning av biverkningar skulle kunna göras.

Därför är vårt mål att jämföra molära koncentrationer av bupivakain, levobupivakain och ropivakain när de injiceras i intratekala och epidurala utrymmen för smärtlindring i det första skedet av förlossningen, vilket möjliggör en rationell molär jämförelse av den intratekala och epidurala effekten av alla tre läkemedlen, och därmed tillhandahålla en meningsfull biverkningsprofil. Först då kan ett välgrundat beslut fattas om bästa praxis.

Studiedesign Fas IV, singelcenter, randomiserad, singelblind studie i smärtlindring under tidig förlossning.

Primärt mål Att bestämma den effektiva mediankoncentrationen av bupivakain, levobupivakain och ropivakain efter intratekal och extradural injektion för smärtlindring i det första skedet av förlossningen.

Sekundära mål Att kartlägga en härledd dosresponskurva för bupivakain, levobupivakain och ropivakain efter intratekal och extradural injektion. Bestäm det intratekala/epidurala potensförhållandet för varje läkemedel Att mäta graden av motorisk blockering med hjälp av bromage och raka ben Höjningsskalor För att mäta biverkningar som t.ex. hypotoni, illamående och kräkningar För att mäta förlossningssätt och fosterutfall

Antal och typ av patienter 162 patienter som begärde smärtlindring av epidural smärta under tidig förlossning

Rekrytering och allokering Alla patienter som kommer till förlossningskliniken och som inte är planerade för kejsarsnitt kommer att kontaktas för rekrytering till denna studie. Patienter som uttrycker intresse för att delta kommer att få ett informationsblad och ett skriftligt samtyckesformulär. Patienterna kommer att få minst 24 timmar på sig att fatta beslut om studieinblandning. Tilldelning till sex grupper kommer att ske genom datorslumpmässig siffergenerering.

Rekrytering och allokering Alla patienter som kommer till förlossningskliniken och som inte är planerade för kejsarsnitt kommer att kontaktas för rekrytering till denna studie. Patienter som uttrycker intresse för att delta kommer att få ett informationsblad och ett skriftligt samtyckesformulär. Patienterna kommer att få minst 24 timmar på sig att fatta beslut om studieinblandning. Tilldelning till sex grupper kommer att ske genom datorslumpmässig siffergenerering.

Inklusionskriterier

• Patienten är > 18 år
• Patienten är i tidig förlossning ≤ 5 cm cervikal dilatation
• Patienten är American Association of Anesthesiologists Grade I - II
• Patienten lämnar skriftligt informerat samtycke till att delta i prövningen före operationen.

Exklusions kriterier

• Patienten har något känt kroniskt medicinskt tillstånd för vilket regelbunden medicinering krävs
• Patienten har fått något prövningsläkemedel inom 90 dagar före studien eller är planerad att få ett under studieperioden.
• Patienten är schemalagd för kejsarsnitt
• Patienten har fått opioider under de senaste 4 timmarna
• Patienten har bevis på alkohol- eller drogmissbruk
• Det finns tecken på obstetriska komplikationer
• Fostret har visat tecken på intrauterin tillväxthämning
• Patienten har resultat på förstudieutvärderingar (t.ex. laboratorieresultat, sjukdomshistoria, fysisk undersökning, EKG) som enligt utredarens åsikt är kliniskt signifikanta för att utesluta inträde i studien.

Intervention

Efter informerat och skriftligt samtycke kommer patienter att randomiseras i sex grupper:

Patienter, avdelningspersonal och primärutredare kommer att bli blinda för studieläkemedlet. Studieläkemedel kommer att beredas enligt sjukhusavdelningens apoteksriktlinjer för beredning av läkemedel för kliniska studier. Alla studieförberedelser kommer att kodas med lika chans att få en av sex infusioner.

Alla patienter kommer att få:

• Storlek 16g intravenös kanyl
• Hartmanns lösning 500ml infunderad vid 100ml h-1

• Epidural analgesi eller intratekal analgesi för att standardisera interventionen

  3 ml intratekal med början vid en massa av 10 µmol bupivakain, levobupivakain eller ropivakain med en kombinerad spinal-epidural analgesiteknik (grupp A, B, C).

  o 20 ml epidural med början på en massa på 50 µmol bupivakain, levobupivakain eller ropivakain (grupp D, E, F),

Intratekal saltlösning placebo kommer inte att användas eftersom intratekal injektion påverkar efterföljande epidural spridning och ökar risken för hypotoni.

Bedömningar Den primära smärtbedömningen kommer att vara 100 mm Visual Analog Scale. Den visuella analogen kommer att utföras pre-epiduralt, och med 5 minuters intervall efter epidural införande i 30 minuter, och var 5:e minut i ytterligare 15 minuter på "misslyckade" patienter som markerats nedan.

Tre svar på epidural analgesi kommer att kartläggas.

1. Framgångsrik "Utmärkt" smärtlindring ≤ 10 mm när som helst inom 30 minuter efter epiduralinsättning
2. Misslyckad "Bra eller rimlig" smärtlindring > 10 mm hela tiden inom 30 minuter efter epidural insättning, men ≤ 10 mm inom 45 minuter efter räddningsinjektion av 10 ml 0,25 % bupivakain
3. Tekniskt fel > 10 mm vid alla tillfällen inom 30 minuter efter epidural insättning, och fortfarande > 10 mm inom 45 minuter trots räddningsinjektion av 10 ml 0,25 % bupivakain

Tre beslut kommer att fattas baserat på varje svar:

Svar

1. "Utmärkt" smärtlindring. Nästa patient får: 1 mmol mindre intratekal eller 5 mmol mindre epidural lokalbedövning
2. "Bra eller rimlig" smärtlindring. Nästa patient får: 1 mmol mer intratekal eller 5 mmol mer epidural lokalbedövning
3. Tekniskt fel Nästa patient får samma massa läkemedel

Samtidig medicinering Ytterligare analgesi tillåts endast i enlighet med detta protokoll. Patienten kommer att få ta sin nuvarande smärtstillande medicin upp till 12 timmar före operationen. Opiatinnehållande medicin (inklusive kombinationer innehållande kodein) kommer inte att tillåtas mindre än 4 timmars förstudie.

Statistisk analys Dataanalysen kommer att fortsätta enligt riktlinjer för randomiserade kontrollerade studier. Det första steget i analysen kommer att vara att använda beskrivande statistik för att beskriva rekryterade individer i förhållande till de kvalificerade, och att undersöka jämförbarheten av försöksarmarna vid baslinjen. Den primära analysen kommer att vara en intention-to-treat-jämförelse mellan de två grupperna för både primära och sekundära utfall. Det primära resultatet kommer att presenteras som effektiv dos med konfidensintervall. Kategorisk data kommer att presenteras som antal och % av händelser.

Motivering av provstorlek Tvåvägsanalys med 6 grupper. Det maximala antalet logiska jämförelser inom en effekt kan dock reduceras till 6 så att tröskelvärdet för P-värdet för signifikans på P<0,05-nivån blir P=0,0085

Variationskoefficienten från isobolstudien är cirka 20 %. Variationskoefficienten från en intratekal studie varierade från cirka 15 % till 18 %.

Så för att upptäcka en nominell skillnad på 30 % i styrka behöver vi N=27 per grupp för en upp-och-ner-design med 90 % effekt.

Etiska betänkligheter:

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och riktlinjerna för god klinisk praxis. Studien kommer att överlämnas till en forskningsetisk kommitté för flera centra följt av lokala forskningsetiska kommittéer för godkännande innan studien påbörjas.

Säkerhetsutvärdering:

Biverkningar eller biverkningar. Bedömningar av blodtryck, andningsfrekvens, illamående, kräkningar/kräkningar och sedering sker med 5 minuters intervall under de första 30 minuterna efter införandet av epiduralkatetern, sedan vid 45 minuter vid behov. Förekomsten och svårighetsgraden av illamående/kräkningar/sedation kommer att bedömas med hjälp av en verbal värderingspoäng.

Allvarliga biverkningar kommer att definieras som foster- eller moderns hemodynamiska eller cerebrala biverkningar som inträffar inom 15 minuter efter epidural- eller spinalinjektion

• Fosterpuls < 100 slag/min
• Maternell hypotoni < 30 % pre-epidural nivå
• Bradykardi <50 slag/min
• Eventuell hjärtarytmi
• Kramper
• Kvarvarande neurologisk skada
• Yrsel eller huvudvärk
• Feber > 38 grader

Alla allvarliga biverkningar kommer omedelbart att rapporteras till den etiska kommittén och tillsynsmyndigheten för medicin och hälsa