분만 시 척수강내 및 경막외 주사 후 부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인

40년 동안의 경막외 진통에도 불구하고, 조기 분만 시 통증 완화를 제공하기 위한 최고의 국소 마취제 또는 최고의 기술에 대한 합의가 여전히 존재하지 않습니다. 2가지 새로운 국소 마취제인 레보부피바카인과 로피바카인은 몇몇 소동물, 대동물 및 인간 지원자 연구에서 심혈관 및 뇌혈관 독성 감소를 보여주었기 때문에 최근 임상에 도입되었습니다. 이러한 연구에서 향상된 안전성의 증거는 새로운 국소 마취제가 제왕절개, 사지 차단과 같이 많은 양의 고농도 국소 마취제가 필요하고 독성 위험이 높은 수술 마취에 사용되어야 함을 시사합니다.

대조적으로, 분만 중 진통을 위해 소량의 레보부피바카인과 로피바카인을 사용하는 것은 논란의 여지가 있으며, 부피바카인은 많은 산과 단위에서 척수강내 및 경막외 국소 마취제로 남아 있습니다. bupivacaine에서 진통을 위한 최신 약물 중 하나로 변경하려면 동일한 통증 완화를 제공하지만 부작용은 더 적은 새로운 국소 마취제 중 하나의 뚜렷한 이점을 문서화하는 증거가 필요합니다.

지금까지 산부인과 마취에서 부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인의 효능을 조사하는 척수강내 및 경막외 연구는 % 중량/부피 용액의 비교에 초점을 맞추었습니다. 그러나 동일한 % 중량/부피를 가진 국소 마취제의 화학 조성을 면밀히 조사하면 몰 농도에서 현저한 차이가 나타납니다.

몰 농도 차이의 이유는 두 가지입니다. 레보부피바카인은 염산염이 아닌 염기로 상업적으로 제시되므로 동등한 농도의 부피바카인보다 분자가 12.7% 더 많습니다. 또한, 로피바카인은 두 약물보다 분자량이 작기 때문에 부피바카인보다 분자가 4.5% 더 많고 레보부피바카인보다 분자가 8.4% 더 적습니다. 약물 간의 몰 차이는 비교적 미미하지만, 몰 농도의 작은 감소는 유사한 통증 완화를 제공할 수 있지만 효능 및 부작용 용량 반응 곡선의 모양과 위치로 인해 부작용이 크게 감소합니다.

세 가지 약물 모두에 대한 비교 연구는 결정적이지 않았습니다. Intrathecal 연구는 부피바카인 > 레보부피바카인 > 로피바카인의 역가 계층 구조를 보여주었지만, 아편유사제인 수펜타닐과 함께 주사했을 때 레보부피바카인과 로피바카인 사이의 동등한 역가를 보여주었습니다.

경막외 연구에서도 레보부피바카인의 효능이 로피바카인과 동등하거나 더 큰 것으로 나타났지만, "동등한 용량"으로 수펜타닐과 병용했을 때 둘 다 부피바카인보다 진통 지속 시간이 더 긴 것으로 나타났습니다.

%w/v 용액의 사용, 오피오이드의 추가, "등가성"에 대한 사전 연구 가정 및 통증 완화의 다양한 정의는 모두 국소 마취 효능 문제를 혼동시키는 역할을 했으며 어떤 약물이 이점을 나타내는지 여부에 대한 명확한 결론이 존재하지 않습니다. 척수강내 또는 경막외 경로로 투여할 때.

두 번째 논란은 약물 투여 방식에 관한 것이다. 스코틀랜드에서는 경막외 진통이 분만 중 통증 완화를 시작하는 데 인기가 있지만 영국 남부, 유럽 및 북미의 주요 센터에서는 척추와 경막외 진통을 결합한 기술을 사용합니다. 주된 이점은 통증이 더 빨리 완화된다는 것이지만 작용이 빨리 시작되면 저혈압, 운동 차단 및 기술적 실패와 관련될 수 있습니다.

조기 분만 시 통증 완화를 위한 최고의 국소 마취제와 기법을 정의할 필요가 있습니다. 척수강내 경로와 경막외 경로 모두에 의해 주어진 부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인에 대한 몰 유효 용량을 계산하면 부작용에 대한 합리적인 평가가 이루어질 수 있는 세 가지 약물 모두의 통증 완화 특성 간의 유효한 비교가 제공될 것이라고 제안합니다.

따라서, 우리의 목표는 진통의 첫 번째 단계에서 통증 완화를 위해 척수강내 및 경막외 공간에 주입될 때 부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인의 몰 농도를 비교하여 세 가지 약물 모두의 척수강내 및 경막외 효능을 합리적으로 비교하는 것입니다. 따라서 의미 있는 부작용 프로필을 제공합니다. 그래야만 모범 사례에 대해 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있습니다.

연구 설계 초기 진통 중 통증 완화에 대한 4상, 단일 센터, 무작위, 단일 맹검 연구.

1차 목적 분만 첫 단계에서 통증 완화를 위해 척수강내 및 경막외 주사 후 부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인의 중앙 유효 농도를 결정합니다.

2차 목적 척추강내 및 경막외 주사 후 부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인에 대한 유도 용량 반응 곡선을 작성 각 약물의 척추강내/경막외 효능 비율 결정 Bromage 및 Straight Leg Raising 척도를 사용하여 운동 차단 정도 측정 다음과 같은 부작용 측정 저혈압, 메스꺼움 및 구토 분만 방식 및 태아 결과를 측정하기 위해

환자 수 및 유형 조기진통 시 경막외통증 완화를 요하는 환자 162명

모집 및 배정 산전 진료소에 내원하고 제왕절개가 예정되지 않은 모든 환자는 본 연구 모집을 위해 접근할 것입니다. 참여 의사를 표명하는 환자에게는 정보 시트와 서면 동의서가 제공됩니다. 환자는 연구 참여에 대한 결정을 내리기 위해 최소 24시간이 주어집니다. 6개 그룹에 대한 할당은 컴퓨터 난수 생성에 의해 이루어집니다.

모집 및 배정 산전 진료소에 내원하고 제왕절개가 예정되지 않은 모든 환자는 본 연구 모집을 위해 접근할 것입니다. 참여 의사를 표명하는 환자에게는 정보 시트와 서면 동의서가 제공됩니다. 환자는 연구 참여에 대한 결정을 내리기 위해 최소 24시간이 주어집니다. 6개 그룹에 대한 할당은 컴퓨터 난수 생성에 의해 이루어집니다.

포함 기준

• 환자는 > 18세
• 환자가 조기 분만 중인 경우 ≤ 5cm 자궁경부 확장
• 환자는 미국 마취과 의사 협회 등급 I - II입니다.
• 환자는 수술 전에 시험에 참여하기 위해 서면 동의서를 제공합니다.

제외 기준

• 환자는 정기적인 약물 치료가 필요한 알려진 만성 질환이 있습니다.
• 환자는 연구 전 90일 이내에 연구용 약물을 받았거나 연구 기간 동안 받을 예정입니다.
• 환자는 제왕 절개가 예정되어 있습니다.
• 환자는 지난 4시간 동안 아편유사제를 투여받았습니다.
• 환자가 알코올 또는 약물 남용의 증거가 있는 경우
• 산부인과 합병증의 증거가 있습니다.
• 태아는 자궁 내 성장 지연의 징후를 보였습니다
• 환자는 사전 연구 평가에 대한 결과가 있습니다(예: 실험실 결과, 병력, 신체 검사, ECG) 연구 참여를 제외하는 것과 같이 조사자의 의견에서 임상적으로 중요한 것.

간섭

정보에 입각한 서면 동의에 따라 환자는 6개 그룹으로 무작위 배정됩니다.

환자, 병동 직원 및 1차 조사자는 연구 약물에 대해 눈이 멀게 됩니다. 연구 약물은 임상 연구를 위한 약물 준비에 대한 병원 약학부 지침에 따라 준비됩니다. 모든 연구 준비는 여섯 가지 주입 중 하나를 받을 동일한 기회로 코딩됩니다.

모든 환자는 다음을 받게 됩니다.

• 크기 16g 정맥 캐뉼라
• 100ml h-1에서 주입된 Hartmann's solution 500ml

• 중재를 표준화하기 위한 경막외 진통 또는 경막내 진통

  10 μmol 부피바카인, 레보부피바카인 또는 로피바카인의 질량에서 시작하는 3ml 척수-경막외 진통 조합 기술(그룹 A, B, C)에 의한 척수강내.

  o 50 µmol 부피바카인, 레보부피바카인 또는 로피바카인(그룹 D, E, F)의 질량에서 시작하는 20ml 경막외 투여,

Intrathecal saline 위약은 Intrathecal 주사가 이후의 경막 외 확산에 영향을 미치고 저혈압의 위험을 증가시키기 때문에 사용되지 않습니다.

평가 1차 ​​통증 평가는 100mm Visual Analog Scale입니다. 시각적 아날로그는 경막외 삽입 전, 경막외 삽입 후 30분 동안 5분 간격으로, 아래 강조 표시된 "실패한" 환자의 경우 추가 15분 동안 5분마다 수행됩니다.

경막외 진통제에 대한 세 가지 반응이 도표로 작성됩니다.

1. 경막외 삽입 후 30분 이내에 언제든지 성공적인 "훌륭한" 통증 완화 ≤ 10 mm
2. 경막외 삽입 후 30분 이내에 항상 > 10mm, 그러나 10ml 0.25% 부피바카인 구조 주사 후 45분 이내에 ≤ 10mm의 "양호하거나 합당한" 통증 완화에 실패한 경우
3. 기술적 실패가 경막외 삽입 후 30분 이내에 항상 > 10mm, 그리고 10ml 0.25% 부피바카인 구조 주사에도 불구하고 45분 이내에 여전히 > 10mm

각 응답에 따라 세 가지 결정이 내려집니다.

응답

1. "훌륭한" 통증 완화. 다음 환자는 다음을 받습니다: 경막외 국소 마취제 1mmol 감소 또는 경막외 국소 마취제 5mmol 감소
2. "좋거나 합리적인" 통증 완화. 다음 환자는 다음을 받습니다: 1mmol 추가 척수강내 또는 5mmol 추가 경막외 국소 마취제
3. 기술적 실패 다음 환자는 동일한 양의 약물을 투여받습니다.

병용 약물 추가 진통제는 이 프로토콜에 따라서만 허용됩니다. 환자는 수술 전 최대 12시간까지 현재 진통제를 복용할 수 있습니다. 아편 함유 약물(코데인 함유 조합 포함)은 연구 전 4시간 미만 동안 허용되지 않습니다.

통계 분석 데이터 분석은 무작위 대조 시험 지침에 따라 진행됩니다. 분석의 첫 번째 단계는 기술 통계를 사용하여 자격이 있는 사람과 관련하여 모집된 개인을 설명하고 기준선에서 임상시험 부문의 비교 가능성을 조사하는 것입니다. 1차 분석은 1차 결과와 2차 결과 모두에 대해 두 그룹 간의 치료 의도 비교가 될 것입니다. 주요 결과는 신뢰 구간이 있는 유효 선량으로 표시됩니다. 범주형 데이터는 이벤트의 수와 %로 표시됩니다.

표본 크기의 타당성 6개 그룹의 양방향 분석. 그러나 효과 내의 논리적 비교의 최대 수는 P<0.05 수준에서 유의성에 대한 임계값 P 값이 P=0.0085가 되도록 6으로 줄일 수 있습니다.

isobole 연구의 변동 계수는 약 20%입니다. 척수강 내 연구의 변동 계수는 약 15%에서 18% 범위였습니다.

따라서 효능의 명목상 30% 차이를 감지하려면 90% 파워의 업다운 설계에 대해 그룹당 N=27이 필요합니다.

윤리적 고려 사항:

이 연구는 헬싱키 선언 및 우수임상시험지침에 따라 수행될 것입니다. 이 연구는 연구를 시작하기 전에 승인을 위해 다중 센터 연구 윤리 위원회에 제출된 후 지역 연구 윤리 위원회에 제출됩니다.

안전성 평가:

부작용 또는 부작용. 경막외 카테터 삽입 후 처음 30분 동안은 5분 간격으로 원하는 대로 혈압, 호흡수, 메스꺼움, 메스꺼움/구토, 진정 상태를 평가하고 필요한 경우 45분에 평가합니다. 메스꺼움/구토/진정의 발생률 및 중증도는 구두 평가 점수를 사용하여 평가됩니다.

심각한 부작용은 경막외 또는 척추 주사 후 15분 이내에 발생하는 태아 또는 산모의 혈역학 또는 뇌 부작용으로 정의됩니다.

• 태아 심박수 < 100bpm
• 산모의 저혈압 < 30% 경막외 전치
• 서맥 <50bpm
• 심장 부정맥
• 경련
• 잔여 신경학적 손상
• 현기증 또는 두통
• 발열 > 섭씨 38도

모든 심각한 부작용은 즉시 윤리 위원회와 의약품 및 건강 규제 당국에 보고됩니다.