分娩时鞘内和硬膜外注射布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因

尽管硬膜外镇痛已有 40 年的历史，但对于早期分娩镇痛的最佳局部麻醉剂或最佳技术仍未达成共识。 两种新的局部麻醉剂，左布比卡因和罗哌卡因，最近被引入临床实践，因为在几项小动物、大型动物和人类志愿者研究中，它们显示出心血管和脑血管毒性的降低。 这些研究提高安全性的证据表明，新的局麻药应该用于手术麻醉，如剖宫产和肢体阻滞，这些地方需要大体积、高浓度的局麻药，而且毒性风险很高。

相比之下，小剂量左旋布比卡因和罗哌卡因用于分娩镇痛仍有争议，布比卡因仍然是许多产科选择的鞘内和硬膜外局部麻醉剂。 从布比卡因转变为一种较新的分娩镇痛药物需要证据证明一种新的局部麻醉剂在提供同等疼痛缓解但副作用较少方面具有明显优势。

到目前为止，研究布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因在产科麻醉中的功效的鞘内和硬膜外研究主要集中在重量/体积百分比溶液的比较上。 然而，仔细检查具有相同重量/体积百分比的局部麻醉剂的化学成分会发现摩尔浓度存在显着差异。

摩尔浓度差异的原因有两个。 左旋布比卡因在商业上以碱而非盐酸盐的形式存在，因此比同等浓度的布比卡因多 12.7% 的分子。 此外，罗哌卡因的分子量小于任何一种药物，因此分子比布比卡因多 4.5%，比左旋布比卡因少 8.4%。 虽然药物之间的摩尔差异相对较小，但摩尔浓度的小幅降低可能会提供类似的疼痛缓解，但由于疗效和副作用剂量反应曲线的形状和位置，会导致副作用大大减少。

所有三种药物的比较研究尚无定论。 鞘内研究显示布比卡因 > 左旋布比卡因 > 罗哌卡因的效力等级，但当与阿片类药物舒芬太尼一起注射时，左旋布比卡因和罗哌卡因的效力相当。

硬膜外研究还表明，左旋布比卡因的效力相当于或高于罗哌卡因，但是，当以“等效剂量”与舒芬太尼联合使用时，两者的镇痛持续时间都比布比卡因长。

%w/v 溶液的使用、阿片类药物的添加、“等效性”的预研究假设和疼痛缓解的可变定义都混淆了局部麻醉剂效力的问题，并且没有关于是否有任何药物显示出优势的明确结论当通过鞘内或硬膜外途径给药时。

第二个争议涉及给药方式。 虽然硬膜外镇痛在苏格兰很受欢迎，用于缓解分娩疼痛，但英格兰南部、欧洲和北美的主要中心使用脊髓镇痛和硬膜外镇痛相结合的技术。 主要优点是可以更快地缓解疼痛，但起效快可能与低血压、运动阻滞和技术失败有关。

需要确定用于缓解早产疼痛的最佳局部麻醉剂和技术。 我们建议计算通过鞘内和硬膜外途径给药的布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因的摩尔有效剂量，可以对所有三种药物的镇痛特性进行有效比较，从而可以对副作用进行合理的评估。

因此，我们的目的是比较布比卡因、左布比卡因和罗哌卡因在第一产程中注射到鞘内和硬膜外腔以缓解疼痛时的摩尔浓度，从而对所有三种药物的鞘内和硬膜外疗效进行合理的摩尔比较，从而提供有意义的副作用概况。 只有这样才能就最佳实践做出明智的决定。

研究设计 IV 期、单中心、随机、单盲的早期分娩疼痛缓解研究。

主要目的 确定用于缓解第一产程疼痛的鞘内和硬膜外注射布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因的中位有效浓度。

次要目标 绘制布比卡因、左布比卡因和罗哌卡因在鞘内和硬膜外注射后的剂量反应曲线 确定每种药物的鞘内/硬膜外效价比 使用 Bromage 和直腿抬高量表测量运动阻滞程度 测量副作用，例如低血压、恶心和呕吐 测量分娩方式和胎儿结局

患者数量和类型 162 名患者在早期分娩时要求硬膜外镇痛

招募和分配 所有到产前门诊就诊且未安排剖宫产的患者都将被招募参与这项研究。 表示有兴趣参与的患者将获得一份信息表和一份书面同意书。 患者将有至少 24 小时的时间来决定是否参与研究。 分配到六个组将由计算机随机生成数字。

招募和分配 所有到产前门诊就诊且未安排剖宫产的患者都将被招募参与这项研究。 表示有兴趣参与的患者将获得一份信息表和一份书面同意书。 患者将有至少 24 小时的时间来决定是否参与研究。 分配到六个组将由计算机随机生成数字。

纳入标准

• 患者年龄 > 18 岁
• 患者处于早产期 ≤ 5cm 宫颈扩张
• 患者是美国麻醉医师协会 I - II 级
• 患者在手术前提供了参与试验的书面知情同意书。

排除标准

• 患者有任何已知的需要定期服药的慢性疾病
• 患者在研究前 90 天内接受过任何研究药物或计划在研究期间接受一种药物。
• 患者被安排剖腹产
• 患者在过去 4 小时内接受过阿片类药物
• 患者有酒精或药物滥用的证据
• 有产科并发症的证据
• 胎儿已出现宫内发育迟缓迹象
• 患者在研究前评估中有发现（例如 实验室结果、病史、体格检查、心电图）研究者认为具有临床意义的，以排除进入研究。

干涉

在知情和书面同意后，患者将被随机分为六组：

患者、病房工作人员和主要研究者将对研究药物不知情。 研究药物将根据医院药学部有关临床研究药物制备的指南进行制备。 所有研究准备都将被编码为接受六种输液中的一种的平等机会。

所有患者将接受：

• 尺寸 16g 静脉插管
• 哈特曼溶液 500ml 输注 100ml h-1

• 硬膜外镇痛或鞘内镇痛以规范干预

  3ml 鞘内注射，起始剂量为 10 µmol 布比卡因、左旋布比卡因或罗哌卡因，采用脊髓-硬膜外联合镇痛技术（A、B、C 组）。

  o 20 ml 硬膜外麻醉，起始剂量为 50 µmol 布比卡因、左旋布比卡因或罗哌卡因（D、E、F 组），

不会使用鞘内注射生理盐水安慰剂，因为鞘内注射会影响随后的硬膜外扩散并增加低血压的风险。

评估 主要的疼痛评估将是 100mm 视觉模拟量表。 视觉模拟将在硬膜外麻醉前进行，在硬膜外麻醉插入 30 分钟后每隔 5 分钟进行一次，在“不成功”的患者中每 5 分钟进行一次，持续 15 分钟，如下所示。

将绘制硬膜外镇痛的三种反应。

1. 硬膜外置入后 30 分钟内任何时间成功“极佳”镇痛≤10 毫米
2. 硬膜外置入后 30 分钟内，“良好或合理”疼痛缓解不成功 > 10 毫米，但在紧急注射 10 毫升 0.25% 布比卡因后 45 分钟内缓解≤ 10 毫米
3. 技术失败在硬膜外插入 30 分钟内始终 > 10 毫米，尽管注射了 10 毫升 0.25% 布比卡因，但在 45 分钟内仍然 > 10 毫米

将根据每个响应做出三个决定：

回复

1. “优秀”止痛。 下一位患者接受：鞘内注射减少 1 mmol 或硬膜外局部麻醉减少 5 mmol
2. “良好或合理”的疼痛缓解。 下一位患者接受：1 mmol 鞘内麻醉或 5 mmol 硬膜外局部麻醉
3. 技术故障 下一位患者接受相同质量的药物

合并用药 仅根据本方案才允许额外镇痛。 患者将被允许在术前最多 12 小时服用她目前的止痛药。 含阿片类药物（包括含可待因的组合）不得在研究前 4 小时内服用。

统计分析 数据分析将根据随机对照试验指南进行。 分析的第一阶段将使用描述性统计来描述与符合条件的人员相关的招募人员，并调查试验组在基线时的可比性。 主要分析将是两组之间主要和次要结果的意向治疗比较。 主要结果将显示为有效剂量和置信区间。 分类数据将显示为事件的数量和百分比。

样本量的合理性 6 组双向分析。 然而，一个效应中逻辑比较的最大数量可以减少到 6，这样 P<0.05 水平下显着性的阈值 P 值将为 P=0.0085

等值线研究的变异系数约为 20%。 鞘内研究的变异系数在 15% 到 18% 之间。

因此，要检测名义上 30% 的效力差异，对于具有 90% 功效的上下设计，我们需要每组 N=27。

伦理考虑：

本研究将根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行。 该研究将在开始研究之前提交给多中心研究伦理委员会，然后提交当地研究伦理委员会批准。

安全评价：

副作用或不良事件。 在插入硬膜外导管后的前 30 分钟内，每隔 5 分钟评估一次血压、呼吸频率、恶心、干呕/呕吐和镇静，然后如有必要，每 45 分钟评估一次。 将使用口头评分来评估恶心/呕吐/镇静的发生率和严重程度。

严重不良事件将定义为硬膜外或脊髓注射后 15 分钟内发生的胎儿或母体血液动力学或大脑副作用

• 胎心率 < 100 bpm
• 产妇低血压 < 30% 硬膜外麻醉前水平
• 心动过缓 <50bpm
• 任何心律失常
• 抽搐
• 残留的神经损伤
• 头晕或头痛
• 发烧 > 38 摄氏度

所有严重不良事件将立即报告给伦理委员会和医药卫生监管局