Bupivacaine, Levobupivacaine og Ropivacaine efter intrathekal og ekstradural injektion under fødsel

På trods af 40 års epidural analgesi er der stadig ikke konsensus om den bedste lokalbedøvelse eller den bedste teknik til at give smertelindring i den tidlige fødsel. To nye lokalbedøvelsesmidler, levobupivacain og ropivacain, er for nylig blevet introduceret i klinisk praksis, fordi de har vist reduktioner i kardiovaskulær og cerebrovaskulær toksicitet i adskillige forsøg med frivillige små dyr, store dyr og mennesker. Beviser for forbedret sikkerhed fra disse undersøgelser tyder på, at de nye lokalbedøvelsesmidler bør bruges til kirurgisk anæstesi, såsom kejsersnit og lemmerblok, hvor der kræves stor volumen, høje koncentrationer af lokalbedøvelse, og risikoen for toksicitet er høj.

I modsætning hertil er brugen af ​​levobupivacain og ropivacain i små doser til analgesi under fødslen fortsat kontroversiel, og bupivacain er fortsat det foretrukne intrathekale og ekstradurale lokalbedøvelsesmiddel i mange obstetriske afdelinger. En ændring fra bupivacain til en af ​​de nyere lægemidler til smertelindring under fødslen ville kræve beviser, der dokumenterer en klar fordel ved en af ​​de nye lokalbedøvelsesmidler i at give tilsvarende smertelindring, men med færre bivirkninger.

Indtil nu har intratekale og epidurale undersøgelser, der undersøger effektiviteten af ​​bupivacain, levobupivacain og ropivacain i obstetrisk anæstesi, fokuseret på en sammenligning af % vægt/volumen opløsninger. En nøje undersøgelse af den kemiske sammensætning af lokalbedøvelsesmidler med samme vægt-/volumenprocent viser dog markante forskelle i molær koncentration.

Årsagen til forskelle i molær koncentration er to gange. Levobupivacain præsenteres kommercielt som en base og ikke som et hydrochlorid og har derfor 12,7 % flere molekyler end den tilsvarende koncentration af bupivacain. Derudover har ropivacain en mindre molekylvægt end begge lægemidler og har således 4,5 % flere molekyler end bupivacain og 8,4 % færre molekyler end levobupivacain. Selvom molære forskelle mellem lægemidler er relativt små, kan en lille reduktion i molær koncentration give lignende smertelindring, men resultere i en stor reduktion i bivirkninger på grund af formen og placeringen af ​​effekt- og bivirkningsdosisresponskurverne.

Sammenlignende undersøgelser af alle tre lægemidler har været inkonklusive. Intratekale undersøgelser har vist et styrkehierarki af bupivacain > levobupivacain > ropivacain, men tilsvarende styrke mellem levobupivacain og ropivacain, når de injiceres med opioiden sufentanil.

Epidurale undersøgelser har også vist, at levobupivacains styrke er ækvivalent med eller større end ropivacain, men når de kombineres med sufentanil i "ækvipotente doser", har begge vist en længere varighed af analgesi end bupivacain.

Brug af %w/v-opløsninger, tilsætning af opioider, forudsætninger om "ækvipotens" og variable definitioner af smertelindring har alle tjent til at forvirre spørgsmålet om lokalbedøvelsesstyrke, og der findes ingen sikker konklusion om, hvorvidt et lægemiddel udviser en fordel. når det gives enten intrathecal eller epidural vej.

En anden kontrovers vedrører metoden til lægemiddeladministration. Selvom epidural analgesi er populær i Skotland til at starte smertelindring under fødslen, bruger store centre i det sydlige England, Europa og Nordamerika en kombineret teknik med spinal efterfulgt af epidural analgesi. Den primære fordel er hurtigere smertelindring, men den hurtige virkning kan være forbundet med hypotension, motorisk blokering og teknisk fejl.

Der eksisterer et behov for at definere den bedste lokalbedøvelse og teknik til smertelindring ved tidlig fødsel. Vi foreslår, at beregning af den molære effektive dosis for bupivacain, levobupivacain og ropivacain givet både intrathekale og epidurale veje ville give en valid sammenligning mellem de smertelindrende egenskaber af alle tre lægemidler, hvorfra en begrundet vurdering af bivirkninger kunne foretages.

Vores mål er således at sammenligne molære koncentrationer af bupivacain, levobupivacain og ropivacain, når de injiceres i det intrathecale og epidurale rum til smertelindring i første fase af fødslen, hvilket muliggør en rationel, molær sammenligning af den intrathecale og epidurale effektivitet af alle tre lægemidler. og dermed give en meningsfuld bivirkningsprofil. Først da kan der træffes en informeret beslutning om bedste praksis.

Studiedesign Fase IV, enkeltcenter, randomiseret, enkeltblindt studie i smertelindring under tidlig fødsel.

Primært mål At bestemme den mediane effektive koncentration af bupivacain, levobupivacain og ropivacain efter intrathekal og ekstradural injektion til smertelindring i første fase af fødslen.

Sekundære mål At kortlægge en afledt dosisresponskurve for bupivacain, levobupivacain og ropivacain efter intrathekal og ekstradural injektion Bestemme det intrathekale/epdurale styrkeforhold for hvert lægemiddel. hypotension, kvalme og opkastning Til måling af leveringsmåde og fosterudfald

Antal og type af patienter 162 patienter, der anmoder om smerteepidural lindring i tidlig fødsel

Rekruttering og allokering Alle patienter, der kommer på prænatalklinikken og ikke er planlagt til kejsersnit, vil blive kontaktet med henblik på rekruttering til denne undersøgelse. Patienter, der udtrykker interesse for deltagelse, vil få udleveret et informationsark og en skriftlig samtykkeerklæring. Patienterne vil få mindst 24 timer til at træffe en beslutning om undersøgelsesinvolvering. Tildeling til seks grupper vil ske ved computerrandomiseret talgenerering.

Rekruttering og allokering Alle patienter, der kommer på prænatalklinikken og ikke er planlagt til kejsersnit, vil blive kontaktet med henblik på rekruttering til denne undersøgelse. Patienter, der udtrykker interesse for deltagelse, vil få udleveret et informationsark og en skriftlig samtykkeerklæring. Patienterne vil få mindst 24 timer til at træffe en beslutning om undersøgelsesinvolvering. Tildeling til seks grupper vil ske ved computerrandomiseret talgenerering.

Inklusionskriterier

• Patienten er > 18 år
• Patienten er i tidlig fødsel ≤ 5 cm cervikal dilatation
• Patienten er American Association of Anaesthesiologists Grade I - II
• Patienten giver skriftligt informeret samtykke til at deltage i forsøget forud for operationen.

Eksklusionskriterier

• Patienten har en hvilken som helst kendt kronisk medicinsk tilstand, for hvilken regelmæssig medicin er påkrævet
• Patienten har modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for de 90 dage forud for undersøgelsen eller er planlagt til at modtage et i undersøgelsesperioden.
• Patienten er planlagt til kejsersnit
• Patienten har fået opioider inden for de sidste 4 timer
• Patienten har bevis for alkohol- eller stofmisbrug
• Der er tegn på obstetriske komplikationer
• Fosteret har vist tegn på intrauterin væksthæmning
• Patienten har resultater på præ-studie evalueringer (f.eks. laboratorieresultater, sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG), som efter investigatorens mening er klinisk signifikante, således at de udelukker deltagelse i undersøgelsen.

Intervention

Efter informeret og skriftligt samtykke vil patienter blive randomiseret i seks grupper:

Patienter, afdelingspersonale og primær investigator vil blive blindet for undersøgelseslægemidlet. Undersøgelseslægemidler vil blive udarbejdet i henhold til Hospitalsafdelingens Farmaceutiske retningslinjer for forberedelse af lægemidler til kliniske undersøgelser. Alle undersøgelsesforberedelser vil blive kodet med lige chance for at modtage en af ​​seks infusioner.

Alle patienter vil modtage:

• Størrelse 16g intravenøs kanyle
• Hartmanns opløsning 500ml infunderet ved 100ml h-1

• Epidural analgesi eller intratekal analgesi for at standardisere interventionen

  3 ml intrathecal startende ved en masse på 10 µmol bupivacain, levobupivacain eller ropivacain ved en kombineret spinal-epidural analgesiteknik (gruppe A, B, C).

  o 20 ml epidural startende ved en masse på 50 µmol bupivacain, levobupivacain eller ropivacain (gruppe D, E, F),

Intratekal saltvandsplacebo vil ikke blive brugt, fordi intrathekal injektion påvirker efterfølgende epidural spredning og øger risikoen for hypotension.

Vurderinger Den primære smertevurdering vil være 100 mm Visual Analog Scale. Den visuelle analog vil blive udført præ-epiduralt og med 5 minutters intervaller efter epidural indsættelse i 30 minutter og hvert 5. minut i yderligere 15 minutter i "mislykkede" patienter som fremhævet nedenfor.

Tre reaktioner på epidural analgesi vil blive kortlagt.

1. Succesfuld "fremragende" smertelindring ≤ 10 mm til enhver tid inden for 30 minutter efter epidural indsættelse
2. Mislykket "God eller rimelig" smertelindring > 10 mm på alle tidspunkter inden for 30 minutter efter epidural indsættelse, men ≤ 10 mm inden for 45 minutter efter redningsinjektion af 10 ml 0,25 % bupivacain
3. Teknisk fejl > 10 mm på alle tidspunkter inden for 30 minutter efter epidural indsættelse og stadig > 10 mm inden for 45 minutter trods redningsinjektion af 10 ml 0,25 % bupivacain

Tre beslutninger vil blive truffet baseret på hvert svar:

Respons

1. "Fremragende" smertelindring. Næste patient får: 1 mmol mindre intrathecal eller 5 mmol mindre epidural lokalbedøvelse
2. "God eller rimelig" smertelindring. Næste patient får: 1 mmol mere intrathecal eller 5 mmol mere epidural lokalbedøvelse
3. Teknisk fejl Næste patient modtager samme masse lægemiddel

Samtidig medicinering Yderligere analgesi vil kun være tilladt i overensstemmelse med denne protokol. Patienten får lov til at tage sin nuværende smertestillende medicin op til 12 timer før operationen. Opiatholdig medicin (herunder kodeinholdige kombinationer) vil ikke være tilladt mindre end 4 timer før undersøgelse.

Statistisk analyse Dataanalyse vil fortsætte i overensstemmelse med retningslinjer for randomiserede kontrollerede forsøg. Den første fase af analysen vil være at bruge beskrivende statistikker til at beskrive rekrutterede personer i forhold til de kvalificerede, og at undersøge sammenligneligheden af ​​forsøgsarme ved baseline. Den primære analyse vil være en intention-to-treat sammenligning mellem de to grupper for både primære og sekundære resultater. Det primære resultat vil blive præsenteret som effektiv dosis med konfidensintervaller. Kategoriske data vil blive præsenteret som antal og % af begivenheder.

Begrundelse for prøvestørrelse Tovejsanalyse med 6 grupper. Det maksimale antal logiske sammenligninger inden for en effekt kan dog reduceres til 6, således at tærskelværdien P-værdi for signifikans på P<0,05-niveauet vil være P=0,0085

Variationskoefficienten fra isobolundersøgelsen er ca. 20 %. Variationskoefficienten fra en intratekal undersøgelse varierede fra omkring 15 % til 18 %.

Så for at detektere en nominel 30% forskel i styrke, skal vi bruge N=27 pr. gruppe for et op-ned-design med 90% effekt.

Etiske overvejelser:

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og retningslinjerne for god klinisk praksis. Undersøgelsen vil blive forelagt en multicenter forskningsetisk komité efterfulgt af lokale forskningsetiske komitéer til godkendelse, inden undersøgelsen påbegyndes.

Sikkerhedsvurdering:

Bivirkninger eller uønskede hændelser. Vurdering af blodtryk, åndedrætsfrekvens, kvalme, opkastning/opkastning og sedation vil ske med 5 minutters intervaller de første 30 minutter efter indsættelse af epiduralkateteret, derefter med 45 minutter hvis nødvendigt. Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​kvalme/opkastning/sedation vil blive vurderet ved hjælp af en verbal vurderingsscore.

Alvorlige bivirkninger vil blive defineret som føtale eller maternelle hæmodynamiske eller cerebrale bivirkninger, der opstår inden for 15 minutter efter epidural eller spinal injektion

• Fosterets hjertefrekvens < 100 slag/min
• Maternel hypotension < 30 % præ-epiduralt niveau
• Bradykardi <50 bpm
• Enhver hjertearytmi
• Kramper
• Resterende neurologisk skade
• Svimmelhed eller hovedpine
• Feber > 38 grader

Alle alvorlige uønskede hændelser vil straks blive rapporteret til den etiske komité og tilsynsmyndigheden for medicin og sundhed