Bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína después de la inyección intratecal y extradural en el trabajo de parto

A pesar de los 40 años de analgesia epidural, aún no existe un consenso sobre cuál es el mejor anestésico local o la mejor técnica para aliviar el dolor en el trabajo de parto temprano. Dos nuevos anestésicos locales, levobupivacaína y ropivacaína, se han introducido recientemente en la práctica clínica porque han mostrado reducciones en la toxicidad cardiovascular y cerebrovascular en varios estudios con animales pequeños, animales grandes y voluntarios humanos. La evidencia de seguridad mejorada de estos estudios sugiere que los nuevos anestésicos locales deben usarse para la anestesia quirúrgica, como la cesárea y el bloqueo de extremidades, donde se requieren grandes volúmenes, altas concentraciones de anestésicos locales y el riesgo de toxicidad es alto.

Por el contrario, el uso de levobupivacaína y ropivacaína en pequeñas dosis para la analgesia en el trabajo de parto sigue siendo controvertido, y la bupivacaína sigue siendo el anestésico local intratecal y extradural de elección en muchas unidades obstétricas. Un cambio de bupivacaína a uno de los fármacos más nuevos para la analgesia en el trabajo de parto requeriría pruebas que documenten una clara ventaja de uno de los nuevos anestésicos locales para proporcionar un alivio del dolor equivalente, pero con menos efectos secundarios.

Hasta ahora, los estudios intratecales y epidurales que investigan la eficacia de la bupivacaína, la levobupivacaína y la ropivacaína en la anestesia obstétrica se han centrado en una comparación de soluciones de % peso/volumen. Sin embargo, un examen detallado de la composición química de los anestésicos locales con el mismo % peso/volumen muestra marcadas diferencias en la concentración molar.

La razón de las diferencias en la concentración molar es doble. La levobupivacaína se presenta comercialmente como base y no como clorhidrato y por tanto tiene un 12,7% más de moléculas que la concentración equivalente de bupivacaína. Además, la ropivacaína tiene un peso molecular más pequeño que cualquiera de los dos fármacos y, por lo tanto, tiene un 4,5 % más de moléculas que la bupivacaína y un 8,4 % menos de moléculas que la levobupivacaína. Aunque las diferencias molares entre los fármacos son relativamente pequeñas, una pequeña reducción en la concentración molar puede proporcionar un alivio similar del dolor, pero da como resultado una gran reducción de los efectos secundarios debido a la forma y posición de las curvas de respuesta a la dosis de eficacia y efectos secundarios.

Los estudios comparativos de los tres fármacos no han sido concluyentes. Los estudios intratecales han mostrado una jerarquía de potencia de bupivacaína > levobupivacaína > ropivacaína, pero una potencia equivalente entre levobupivacaína y ropivacaína cuando se inyecta con el opioide sufentanilo.

Los estudios epidurales también han demostrado que la potencia de la levobupivacaína es equivalente o superior a la de la ropivacaína, pero, cuando se combina con sufentanilo en "dosis equipotentes", ambos han demostrado una duración de la analgesia más prolongada que la bupivacaína.

El uso de soluciones % p/v, la adición de opiáceos, las suposiciones previas al estudio de "equipotencia" y las definiciones variables de alivio del dolor han servido para confundir el tema de la potencia del anestésico local y no existe una conclusión definitiva sobre si algún fármaco muestra una ventaja. cuando se administra por vía intratecal o epidural.

Una segunda controversia se refiere al modo de administración del fármaco. Aunque la analgesia epidural es popular en Escocia para iniciar el alivio del dolor durante el trabajo de parto, los principales centros del sur de Inglaterra, Europa y América del Norte utilizan una técnica combinada de analgesia espinal seguida de analgesia epidural. La principal ventaja es un alivio más rápido del dolor, pero el rápido inicio de acción puede estar asociado con hipotensión, bloqueo motor y falla técnica.

Existe la necesidad de definir la mejor técnica y anestésico local para el alivio del dolor en el trabajo de parto temprano. Sugerimos que el cálculo de la dosis eficaz molar de bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína administradas tanto por vía intratecal como epidural proporcionaría una comparación válida entre las propiedades analgésicas de los tres fármacos, a partir de la cual se podría realizar una evaluación razonada de los efectos secundarios.

Por lo tanto, nuestro objetivo es comparar las concentraciones molares de bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína cuando se inyectan en los espacios intratecal y epidural para el alivio del dolor en la primera etapa del trabajo de parto, lo que permite una comparación molar racional de la eficacia intratecal y epidural de los tres fármacos. y proporcionando así un perfil significativo de efectos secundarios. Solo entonces se puede tomar una decisión informada con respecto a las mejores prácticas.

Diseño del estudio Estudio de fase IV, en un solo centro, aleatorizado, simple ciego sobre el alivio del dolor durante el trabajo de parto temprano.

Objetivo primario Determinar la mediana de la concentración efectiva de bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína después de la inyección intratecal y extradural para el alivio del dolor en la primera etapa del trabajo de parto.

Objetivos secundarios Trazar una curva de respuesta a la dosis derivada para bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína después de la inyección intratecal y extradural Determinar la relación de potencia intratecal/epidural de cada fármaco Medir el grado de bloqueo motor utilizando las escalas Bromage y Straight Leg Raising Medir efectos secundarios como hipotensión, náuseas y vómitos Para medir el tipo de parto y el resultado fetal

Número y tipo de pacientes 162 pacientes que solicitaron alivio epidural del dolor en trabajo de parto temprano

Reclutamiento y asignación Todas las pacientes que se presenten en la clínica prenatal y que no estén programadas para una cesárea serán abordadas para el reclutamiento en este estudio. Los pacientes que expresen interés en participar recibirán una hoja de información y un formulario de consentimiento por escrito. Los pacientes tendrán al menos 24 horas para tomar una decisión sobre la participación en el estudio. La asignación a seis grupos se realizará mediante generación de números aleatorios por computadora.

Reclutamiento y asignación Todas las pacientes que se presenten en la clínica prenatal y que no estén programadas para una cesárea serán abordadas para el reclutamiento en este estudio. Los pacientes que expresen interés en participar recibirán una hoja de información y un formulario de consentimiento por escrito. Los pacientes tendrán al menos 24 horas para tomar una decisión sobre la participación en el estudio. La asignación a seis grupos se realizará mediante generación de números aleatorios por computadora.

Criterios de inclusión

• El paciente es mayor de 18 años.
• La paciente está en trabajo de parto prematuro ≤ 5 cm de dilatación cervical
• El paciente es Asociación Americana de Anestesiólogos Grado I - II
• El paciente da su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo antes de la cirugía.

Criterio de exclusión

• El paciente tiene alguna condición médica crónica conocida para la cual se requiere medicación regular.
• El paciente ha recibido algún fármaco en investigación dentro de los 90 días anteriores al estudio o está programado para recibir uno durante el período del estudio.
• La paciente está programada para una cesárea.
• El paciente ha recibido opioides en las últimas 4 horas
• El paciente tiene evidencia de abuso de alcohol o drogas.
• Hay evidencia de complicaciones obstétricas.
• El feto ha mostrado signos de retraso del crecimiento intrauterino.
• El paciente tiene hallazgos en las evaluaciones previas al estudio (p. resultados de laboratorio, historial médico, examen físico, ECG) que son clínicamente significativos en la opinión del investigador como para excluir la entrada en el estudio.

Intervención

Tras el consentimiento informado y por escrito, los pacientes se aleatorizarán en seis grupos:

Los pacientes, el personal de la sala y el investigador principal no conocerán el fármaco del estudio. Los medicamentos del estudio se prepararán de acuerdo con las pautas del Departamento de Farmacia del Hospital sobre la preparación de medicamentos para estudios clínicos. Todas las preparaciones del estudio se codificarán con la misma probabilidad de recibir una de seis infusiones.

Todos los pacientes recibirán:

• Cánula intravenosa tamaño 16g
• Solución de Hartmann 500ml infundida a 100ml h-1

• Analgesia epidural o analgesia intratecal para estandarizar la intervención

  3ml intratecal a partir de una masa de 10 µmol de bupivacaína, levobupivacaína o ropivacaína mediante una técnica de analgesia combinada espinal-epidural (grupos A, B, C).

  o 20 ml epidural a partir de una masa de 50 µmol de bupivacaína, levobupivacaína o ropivacaína (grupos D, E, F),

El placebo de solución salina intratecal no se utilizará porque la inyección intratecal influye en la extensión epidural posterior y aumenta el riesgo de hipotensión.

Evaluaciones La evaluación primaria del dolor será la escala analógica visual de 100 mm. El análogo visual se realizará antes de la epidural y a intervalos de 5 minutos después de la inserción de la epidural durante 30 minutos, y cada 5 minutos durante 15 minutos adicionales en pacientes "sin éxito", como se destaca a continuación.

Se registrarán tres respuestas a la analgesia epidural.

1. Exitoso alivio del dolor "Excelente" ≤ 10 mm en cualquier momento dentro de los 30 minutos de la inserción epidural
2. Alivio del dolor "bueno o razonable" sin éxito > 10 mm en todo momento dentro de los 30 minutos posteriores a la inserción epidural, pero ≤ 10 mm dentro de los 45 minutos posteriores a la inyección de rescate de 10 ml de bupivacaína al 0,25 %
3. Fracaso técnico > 10 mm en todo momento dentro de los 30 min de la inserción epidural, y aún > 10 mm dentro de los 45 min a pesar de la inyección de rescate de 10 ml de bupivacaína al 0,25 %

Se tomarán tres decisiones en función de cada respuesta:

Respuesta

1. "Excelente" alivio del dolor. El siguiente paciente recibe: 1 mmol menos de anestésico local intratecal o 5 mmol menos de anestésico local epidural
2. Alivio del dolor "bueno o razonable". El siguiente paciente recibe: 1 mmol más de anestésico local intratecal o 5 mmol más de anestésico local epidural
3. Fallo técnico El siguiente paciente recibe la misma cantidad de fármaco

Medicación concomitante Solo se permitirá analgesia adicional de acuerdo con este protocolo. Se le permitirá a la paciente tomar su medicación analgésica actual hasta 12 horas antes de la operación. No se permitirán medicamentos que contengan opiáceos (incluidas las combinaciones que contienen codeína) menos de 4 horas antes del estudio.

Análisis estadístico El análisis de datos se realizará de acuerdo con las pautas para ensayos controlados aleatorios. La primera etapa del análisis será usar estadísticas descriptivas para describir a los individuos reclutados en relación con los elegibles e investigar la comparabilidad de los brazos del ensayo al inicio del estudio. El análisis primario será una comparación por intención de tratar entre los dos grupos para los resultados primarios y secundarios. El resultado primario se presentará como Dosis efectiva con intervalos de confianza. Los datos categóricos se presentarán como número y % de eventos.

Justificación del tamaño de la muestra Análisis bidireccional con 6 grupos. Sin embargo, el número máximo de comparaciones lógicas dentro de un efecto se puede reducir a 6, de modo que el valor umbral de P para la significación en el nivel P<0,05 sea P=0,0085

El coeficiente de variación del estudio de isóboles es de aproximadamente 20%. El coeficiente de variación del estudio intratecal osciló entre un 15 % y un 18 %.

Entonces, para detectar una diferencia de potencia nominal del 30 %, necesitaremos N = 27 por grupo para un diseño de arriba hacia abajo con una potencia del 90 %.

Consideraciones éticas:

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Directrices sobre Buenas Prácticas Clínicas. El estudio se someterá a un Comité de Ética de Investigación Multicéntrico seguido de Comités de Ética de Investigación Locales para su aprobación antes de comenzar el estudio.

Evaluación de seguridad:

Efectos secundarios o eventos adversos. Las evaluaciones de la presión arterial, la frecuencia respiratoria, las náuseas, las arcadas/vómitos y la sedación se realizarán a intervalos de 5 minutos durante los primeros 30 minutos después de la inserción del catéter epidural, luego a los 45 minutos si es necesario. La incidencia y la gravedad de las náuseas/vómitos/sedación se evaluarán mediante una puntuación de calificación verbal.

Los eventos adversos graves se definirán como efectos secundarios hemodinámicos o cerebrales fetales o maternos que ocurren dentro de los 15 minutos posteriores a la inyección epidural o espinal.

• Frecuencia cardíaca fetal < 100 lpm
• Hipotensión materna < 30% nivel preepidural
• Bradicardia <50 lpm
• Cualquier arritmia cardiaca
• convulsiones
• Daño neurológico residual
• Mareos o dolor de cabeza
• Fiebre > 38 centígrados

Todos los eventos adversos graves serán informados inmediatamente al Comité de Ética y a la Autoridad Reguladora de Medicamentos y Salud.