Bupivakain, levobupivakain og ropivakain etter intratekal og ekstradural injeksjon i fødsel

Til tross for 40 år med epidural analgesi, eksisterer det fortsatt ikke enighet om den beste lokalbedøvelsen eller den beste teknikken for å gi smertelindring i tidlig fødsel. To nye lokale anestetika, levobupivakain og ropivakain, har nylig blitt introdusert i klinisk praksis fordi de har vist reduksjoner i kardiovaskulær og cerebrovaskulær toksisitet i flere frivillige studier på små dyr, store dyr og mennesker. Bevis på forbedret sikkerhet fra disse studiene tyder på at de nye lokalbedøvelsesmidlene bør brukes til kirurgisk anestesi, slik som keisersnitt og lemblokk, hvor stort volum, høye konsentrasjoner av lokalbedøvelse er nødvendig, og risikoen for toksisitet er høy.

I motsetning til dette er bruken av levobupivakain og ropivakain i små doser for analgesi under fødselen fortsatt kontroversiell, og bupivakain er fortsatt det foretrukne intratekale og ekstradurale lokalbedøvelsesmiddelet i mange obstetriske enheter. En endring fra bupivakain til et av de nyere legemidlene for smertelindring under fødsel vil kreve bevis som dokumenterer en klar fordel med en av de nye lokalbedøvelsesmidlene i å gi tilsvarende smertelindring, men med færre bivirkninger.

Inntil nå har intratekale og epidurale studier som undersøker effekten av bupivakain, levobupivakain og ropivakain i obstetrisk anestesi fokusert på en sammenligning av % vekt/volum løsninger. Nærmere gransking av den kjemiske sammensetningen av lokalbedøvelsesmidler med samme % vekt/volum viser imidlertid markante forskjeller i molar konsentrasjon.

Årsaken til forskjeller i molar konsentrasjon er to-delt. Levobupivakain presenteres kommersielt som en base og ikke som et hydroklorid og har derfor 12,7 % flere molekyler enn tilsvarende konsentrasjon av bupivakain. I tillegg har ropivakain en mindre molekylvekt enn begge medikamentene og har dermed 4,5 % flere molekyler enn bupivakain og 8,4 % færre molekyler enn levobupivakain. Selv om molare forskjeller mellom legemidler er relativt små, kan en liten reduksjon i molar konsentrasjon gi lignende smertelindring, men resultere i en stor reduksjon i bivirkninger på grunn av formen og plasseringen av effekt- og bivirkningsdoseresponskurvene.

Sammenlignende studier av alle tre legemidlene har vært usikre. Intratekale studier har vist et potenshierarki av bupivakain > levobupivakain > ropivakain, men tilsvarende styrke mellom levobupivakain og ropivakain når de injiseres med opioidet sufentanil.

Epidurale studier har også vist at potensen til levobupivakain er ekvivalent med eller større enn ropivakain, men når det kombineres med sufentanil i "ekvipotente doser", har begge vist en lengre varighet av analgesi enn bupivakain.

Bruk av %w/v-løsninger, tilsetning av opioider, antakelser før studien om "ekvipotens" og variable definisjoner av smertelindring har alle tjent til å forvirre spørsmålet om lokalbedøvelsesstyrke, og det finnes ingen sikker konklusjon om hvorvidt noen medikamenter har en fordel. når det gis enten intratekal eller epidural.

En annen kontrovers gjelder metoden for medikamentadministrasjon. Selv om epidural analgesi er populær i Skottland for å starte smertelindring under fødsel, bruker store sentre i Sør-England, Europa og Nord-Amerika en kombinert teknikk for spinal etterfulgt av epidural analgesi. Den viktigste fordelen er raskere smertelindring, men den raske virkningen kan være assosiert med hypotensjon, motorisk blokkering og teknisk svikt.

Det er behov for å definere beste lokalbedøvelse og teknikk for smertelindring i tidlig fødsel. Vi foreslår at beregning av den molare effektive dosen for bupivakain, levobupivakain og ropivakain gitt både intratekal og epidural vil gi en gyldig sammenligning mellom de smertestillende egenskapene til alle tre legemidlene, som kan gjøre en begrunnet vurdering av bivirkninger.

Derfor er målet vårt å sammenligne molare konsentrasjoner av bupivakain, levobupivakain og ropivakain når de injiseres i det intratekale og epidurale rommet for smertelindring i den første fasen av fødselen, noe som muliggjør en rasjonell, molar sammenligning av den intratekale og epidurale effekten av alle tre legemidlene, og gir dermed en meningsfull bivirkningsprofil. Først da kan det tas en informert beslutning om beste praksis.

Studiedesign Fase IV, enkeltsenter, randomisert, enkeltblind studie i smertelindring under tidlig fødsel.

Primært mål Å bestemme median effektiv konsentrasjon av bupivakain, levobupivakain og ropivakain etter intratekal og ekstradural injeksjon for smertelindring i den første fasen av fødselen.

Sekundære mål Å kartlegge en utledet doseresponskurve for bupivakain, levobupivakain og ropivakain etter intratekal og ekstradural injeksjon Bestemme det intratekale/epidurale styrkeforholdet for hvert medikament. hypotensjon, kvalme og oppkast For å måle leveringsmåte og fosterutfall

Antall og type pasienter 162 pasienter som ber om smerteepidural lindring i tidlig fødsel

Rekruttering og allokering Alle pasienter som kommer til prenatalklinikken og ikke har planlagt keisersnitt vil bli kontaktet for rekruttering til denne studien. Pasienter som melder interesse for deltakelse vil få utdelt et informasjonsark og et skriftlig samtykkeskjema. Pasientene vil få minst 24 timer til å ta en beslutning om studieinvolvering. Tildeling til seks grupper vil skje ved hjelp av randomisert datagenerering.

Rekruttering og allokering Alle pasienter som kommer til prenatalklinikken og ikke har planlagt keisersnitt vil bli kontaktet for rekruttering til denne studien. Pasienter som melder interesse for deltakelse vil få utdelt et informasjonsark og et skriftlig samtykkeskjema. Pasientene vil få minst 24 timer til å ta en beslutning om studieinvolvering. Tildeling til seks grupper vil skje ved hjelp av randomisert datagenerering.

Inklusjonskriterier

• Pasienten er > 18 år
• Pasienten er i tidlig fødsel ≤ 5 cm cervikal dilatasjon
• Pasienten er American Association of Anaesthesiologists Grade I - II
• Pasienten gir skriftlig informert samtykke til å delta i utprøvingen før operasjonen.

Eksklusjonskriterier

• Pasienten har en kjent kronisk medisinsk tilstand som regelmessig medisinering er nødvendig
• Pasienten har mottatt et undersøkelseslegemiddel innen 90 dager før studien eller er planlagt å motta et i løpet av studieperioden.
• Pasienten planlegges for keisersnitt
• Pasienten har fått opioider de siste 4 timene
• Pasienten har bevis på alkohol- eller narkotikamisbruk
• Det er bevis på obstetriske komplikasjoner
• Fosteret har vist tegn på intrauterin vekstretardasjon
• Pasienten har funn på pre-studie evalueringer (f.eks. laboratorieresultater, sykehistorie, fysisk undersøkelse, EKG) som er klinisk signifikante etter etterforskerens mening slik at de utelukker deltakelse i studien.

Innblanding

Etter informert og skriftlig samtykke vil pasienter bli randomisert i seks grupper:

Pasienter, avdelingspersonale og primæretterforsker vil bli blindet for studiemedikamentet. Studiemedikamenter vil bli utarbeidet i henhold til Sykehusavdelingens farmasøytiske retningslinjer om utarbeidelse av legemidler for kliniske studier. Alle studiepreparater vil bli kodet med lik sjanse for å motta en av seks infusjoner.

Alle pasienter vil motta:

• Størrelse 16g intravenøs kanyle
• Hartmanns løsning 500ml infundert ved 100ml h-1

• Epidural analgesi eller intratekal analgesi for å standardisere intervensjonen

  3 ml intratekal med utgangspunkt i en masse på 10 µmol bupivakain, levobupivakain eller ropivakain ved en kombinert spinal-epidural analgesiteknikk (gruppe A, B, C).

  o 20 ml epidural som starter med en masse på 50 µmol bupivakain, levobupivakain eller ropivakain (gruppe D, E, F),

Intratekal saltvannsplacebo vil ikke bli brukt fordi intratekal injeksjon påvirker påfølgende epidural spredning og øker risikoen for hypotensjon.

Vurderinger Den primære smertevurderingen vil være 100 mm Visual Analog Scale. Den visuelle analogen vil bli utført pre-epiduralt, og med 5 minutters intervaller etter epidural innsetting i 30 minutter, og hvert 5. minutt i ytterligere 15 minutter hos "mislykkede" pasienter som fremhevet nedenfor.

Tre responser på epidural analgesi vil bli kartlagt.

1. Vellykket "Utmerket" smertelindring ≤ 10 mm når som helst innen 30 minutter etter epidural innsetting
2. Mislykket "God eller rimelig" smertelindring > 10 mm til enhver tid innen 30 minutter etter epidural innsetting, men ≤ 10 mm innen 45 minutter etter redningsinjeksjon av 10 ml 0,25 % bupivakain
3. Teknisk svikt > 10 mm til enhver tid innen 30 minutter etter epidural innsetting, og fortsatt > 10 mm innen 45 minutter til tross for redningsinjeksjon av 10 ml 0,25 % bupivakain

Tre avgjørelser vil bli tatt basert på hvert svar:

Respons

1. "Utmerket" smertelindring. Neste pasient får: 1 mmol mindre intratekal eller 5 mmol mindre epidural lokalbedøvelse
2. "God eller rimelig" smertelindring. Neste pasient får: 1 mmol mer intratekal eller 5 mmol mer epidural lokalbedøvelse
3. Teknisk svikt Neste pasient får samme masse medikament

Samtidig medisinering Ytterligere analgesi er kun tillatt i samsvar med denne protokollen. Pasienten vil få lov til å ta hennes nåværende smertestillende medisin inntil 12 timer før operasjonen. Opiatholdige medisiner (inkludert kodeinholdige kombinasjoner) vil ikke tillates mindre enn 4 timer før studie.

Statistisk analyse Dataanalyse vil foregå i henhold til retningslinjer for randomiserte kontrollerte studier. Det første trinnet i analysen vil være å bruke beskrivende statistikk for å beskrive rekrutterte individer i forhold til de kvalifiserte, og å undersøke sammenlignbarheten av forsøksarmene ved baseline. Primæranalysen vil være en intensjon-til-behandling sammenligning mellom de to gruppene for både primære og sekundære utfall. Det primære resultatet vil bli presentert som effektiv dose med konfidensintervaller. Kategoriske data vil bli presentert som antall og % av hendelser.

Begrunnelse for prøvestørrelse Toveisanalyse med 6 grupper. Imidlertid kan det maksimale antallet logiske sammenligninger innenfor en effekt reduseres til 6 slik at terskel P-verdien for signifikans på P<0,05-nivået vil være P=0,0085

Variasjonskoeffisienten fra isobolstudien er omtrent 20 %. Variasjonskoeffisienten fra en intratekal studie varierte fra ca. 15 % til 18 %.

Så for å oppdage en nominell 30 % forskjell i styrke, trenger vi N=27 per gruppe for en opp-ned-design med 90 % kraft.

Etiske vurderinger:

Denne studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og retningslinjer for god klinisk praksis. Studien vil bli sendt til en multisenter forskningsetisk komité fulgt av lokale forskningsetiske komiteer for godkjenning før studien starter.

Sikkerhetsvurdering:

Bivirkninger eller uønskede hendelser. Vurderinger av blodtrykk, respirasjonsfrekvens, kvalme, oppkast/oppkast og sedasjon vil skje med 5 minutters mellomrom de første 30 minuttene etter innsetting av epiduralkateteret, deretter 45 minutter om nødvendig. Forekomsten og alvorlighetsgraden av kvalme/oppkast/sedasjon vil bli vurdert ved hjelp av en verbal vurderingsscore.

Alvorlige bivirkninger vil bli definert som føtale eller mors hemodynamiske eller cerebrale bivirkninger som oppstår innen 15 minutter etter epidural eller spinal injeksjon

• Fosterets hjertefrekvens < 100 bpm
• Maternell hypotensjon < 30 % pre-epiduralt nivå
• Bradykardi <50 bpm
• Enhver hjertearytmi
• Kramper
• Resterende nevrologisk skade
• Svimmelhet eller hodepine
• Feber > 38 grader

Alle alvorlige uønskede hendelser vil umiddelbart rapporteres til den etiske komiteen og tilsynsmyndigheten for medisin og helse