Bupivacaïne, lévobupivacaïne et ropivacaïne après injection intrathécale et extradurale pendant le travail

Malgré 40 ans d'analgésie péridurale, il n'existe toujours pas de consensus concernant le meilleur anesthésique local ou la meilleure technique pour soulager la douleur au début du travail. Deux nouveaux anesthésiques locaux, la lévobupivacaïne et la ropivacaïne, ont récemment été introduits dans la pratique clinique car ils ont montré des réductions de la toxicité cardiovasculaire et cérébrovasculaire dans plusieurs études sur de petits animaux, de grands animaux et des volontaires humains. Les preuves de l'amélioration de l'innocuité de ces études suggèrent que les nouveaux anesthésiques locaux devraient être utilisés pour l'anesthésie chirurgicale, comme la césarienne et le bloc des membres, où un grand volume, des concentrations élevées d'anesthésiques locaux sont nécessaires et le risque de toxicité est élevé.

En revanche, l'utilisation de la lévobupivacaïne et de la ropivacaïne à petites doses pour l'analgésie pendant le travail reste controversée, et la bupivacaïne reste l'anesthésique local intrathécal et extradural de choix dans de nombreuses unités d'obstétrique. Un changement de la bupivacaïne à l'un des nouveaux médicaments pour l'analgésie pendant le travail nécessiterait des preuves documentant un avantage distinct de l'un des nouveaux anesthésiques locaux pour fournir un soulagement équivalent de la douleur, mais avec moins d'effets secondaires.

Jusqu'à présent, les études intrathécales et péridurales portant sur l'efficacité de la bupivacaïne, de la lévobupivacaïne et de la ropivacaïne en anesthésie obstétricale se sont concentrées sur une comparaison de solutions à % poids/volume. Cependant, un examen minutieux de la composition chimique des anesthésiques locaux avec le même % poids/volume montre des différences marquées dans la concentration molaire.

La raison des différences de concentration molaire est double. La lévobupivacaïne est présentée commercialement sous forme de base et non de chlorhydrate et possède donc 12,7 % de molécules en plus que la concentration équivalente de bupivacaïne. De plus, la ropivacaïne a un poids moléculaire inférieur à celui de l'un ou l'autre des médicaments et contient donc 4,5 % de molécules de plus que la bupivacaïne et 8,4 % de molécules de moins que la lévobupivacaïne. Bien que les différences molaires entre les médicaments soient relativement faibles, une petite réduction de la concentration molaire peut procurer un soulagement similaire de la douleur, mais entraîner une réduction importante des effets secondaires en raison de la forme et de la position des courbes d'efficacité et de dose-réponse des effets secondaires.

Les études comparatives des trois médicaments n'ont pas été concluantes. Des études intrathécales ont montré une hiérarchie de puissance de la bupivacaïne > lévobupivacaïne > ropivacaïne, mais une puissance équivalente entre la lévobupivacaïne et la ropivacaïne lorsqu'elle est injectée avec l'opioïde, le sufentanil.

Des études péridurales ont également montré que la puissance de la lévobupivacaïne est équivalente ou supérieure à la ropivacaïne, mais, lorsqu'elle est associée au sufentanil à des «doses équipotentes», les deux ont montré une durée d'analgésie plus longue que la bupivacaïne.

L'utilisation de solutions %w/v, l'ajout d'opioïdes, les hypothèses pré-étude d'"équipotence" et les définitions variables du soulagement de la douleur ont tous servi à confondre la question de la puissance de l'anesthésique local et aucune conclusion définitive n'existe quant à savoir si un médicament présente un avantage lorsqu'il est administré par voie intrathécale ou péridurale.

Une deuxième controverse concerne le mode d'administration du médicament. Bien que l'analgésie péridurale soit populaire en Écosse pour initier le soulagement de la douleur pendant le travail, les principaux centres du sud de l'Angleterre, d'Europe et d'Amérique du Nord utilisent une technique combinée d'analgésie rachidienne suivie d'une analgésie péridurale. Le principal avantage est un soulagement plus rapide de la douleur, mais le délai d'action rapide peut être associé à une hypotension, un bloc moteur et une défaillance technique.

Il existe un besoin de définir la meilleure anesthésie locale et la meilleure technique pour soulager la douleur au début du travail. Nous suggérons que le calcul de la dose molaire efficace pour la bupivacaïne, la lévobupivacaïne et la ropivacaïne administrées à la fois par les voies intrathécale et épidurale fournirait une comparaison valide entre les propriétés analgésiques des trois médicaments, à partir de laquelle une évaluation raisonnée des effets secondaires pourrait être faite.

Ainsi, notre objectif est de comparer les concentrations molaires de bupivacaïne, de lévobupivacaïne et de ropivacaïne lorsqu'elles sont injectées dans les espaces intrathécal et épidural pour le soulagement de la douleur au premier stade du travail, permettant une comparaison molaire rationnelle de l'efficacité intrathécale et épidurale des trois médicaments, et fournissant ainsi un profil significatif d'effets secondaires. Ce n'est qu'alors qu'une décision éclairée peut être prise concernant les meilleures pratiques.

Conception de l'étude Étude de phase IV, monocentrique, randomisée, en simple aveugle sur le soulagement de la douleur au début du travail.

Objectif principal Déterminer la concentration efficace médiane de bupivacaïne, de lévobupivacaïne et de ropivacaïne après injection intrathécale et extradurale pour le soulagement de la douleur au premier stade du travail.

Objectifs secondaires Tracer une courbe dose-réponse dérivée pour la bupivacaïne, la lévobupivacaïne et la ropivacaïne après injection intrathécale et extradurale Déterminer le rapport de puissance intrathécale / péridurale de chaque médicament Mesurer le degré de blocage moteur à l'aide des échelles Bromage et Straight Leg Raising Mesurer les effets secondaires tels que hypotension, nausées et vomissements Pour mesurer le mode d'accouchement et l'issue fœtale

Nombre et type de patientes 162 patientes demandant un soulagement de la douleur par péridurale au début du travail

Recrutement et allocation Toutes les patientes se présentant à la clinique prénatale et non programmées pour une césarienne seront approchées pour le recrutement dans cette étude. Les patients exprimant un intérêt à participer recevront une fiche d'information et un formulaire de consentement écrit. Les patients auront au moins 24 heures pour prendre une décision quant à leur participation à l'étude. L'attribution à six groupes se fera par génération de nombres aléatoires par ordinateur.

Recrutement et allocation Toutes les patientes se présentant à la clinique prénatale et non programmées pour une césarienne seront approchées pour le recrutement dans cette étude. Les patients exprimant un intérêt à participer recevront une fiche d'information et un formulaire de consentement écrit. Les patients auront au moins 24 heures pour prendre une décision quant à leur participation à l'étude. L'attribution à six groupes se fera par génération de nombres aléatoires par ordinateur.

Critère d'intégration

• Le patient est âgé de > 18 ans
• La patiente est en début de travail ≤ 5 cm de dilatation cervicale
• Le patient est de grade I - II de l'American Association of Anesthesiologists
• Le patient fournit un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai avant la chirurgie.

Critère d'exclusion

• Le patient a une condition médicale chronique connue pour laquelle des médicaments réguliers sont nécessaires
• Le patient a reçu un médicament expérimental dans les 90 jours précédant l'étude ou doit en recevoir un pendant la période d'étude.
• La patiente doit subir une césarienne
• Le patient a reçu des opioïdes au cours des 4 dernières heures
• Le patient a des preuves d'abus d'alcool ou de drogues
• Il existe des preuves de complications obstétricales
• Le fœtus a montré des signes de retard de croissance intra-utérin
• Le patient a des résultats d'évaluations préalables à l'étude (par ex. résultats de laboratoire, antécédents médicaux, examen physique, ECG) qui sont cliniquement significatifs de l'avis de l'investigateur, de manière à exclure l'entrée dans l'étude.

Intervention

Après consentement éclairé et écrit, les patients seront randomisés en six groupes :

Les patients, le personnel du service et l'investigateur principal ne connaîtront pas le médicament à l'étude. Les médicaments à l'étude seront préparés conformément aux directives du département de pharmacie de l'hôpital sur la préparation des médicaments pour les études cliniques. Toutes les préparations à l'étude seront codées avec une chance égale de recevoir l'une des six perfusions.

Tous les patients recevront :

• Canule intraveineuse taille 16g
• Solution de Hartmann 500ml infusée à 100ml h-1

• Analgésie péridurale ou analgésie intrathécale afin de standardiser l'intervention

  3 ml intrathécal à partir d'une masse de 10 µmol de bupivacaïne, lévobupivacaïne ou ropivacaïne par une technique combinée rachi-péridurale (groupes A, B, C).

  o 20 ml de péridurale à partir d'une masse de 50 µmol de bupivacaïne, lévobupivacaïne ou ropivacaïne (groupes D, E, F),

Le placebo salin intrathécal ne sera pas utilisé car l'injection intrathécale influence la propagation épidurale ultérieure et augmente le risque d'hypotension.

Évaluations L'évaluation principale de la douleur sera l'échelle visuelle analogique de 100 mm. L'analogue visuel sera effectué avant la péridurale et à des intervalles de 5 minutes après l'insertion de la péridurale pendant 30 minutes, et toutes les 5 minutes pendant 15 minutes supplémentaires chez les patients "en échec", comme indiqué ci-dessous.

Trois réponses à l'analgésie péridurale seront tracées.

1. Soulagement de la douleur "Excellent" réussi ≤ 10 mm à tout moment dans les 30 minutes suivant l'insertion péridurale
2. Échec du soulagement de la douleur « bon ou raisonnable » > 10 mm à tout moment dans les 30 min suivant l'insertion de la péridurale, mais ≤ 10 mm dans les 45 min après l'injection de secours de 10 ml de bupivacaïne à 0,25 %
3. Échec technique > 10 mm à tout moment dans les 30 min suivant l'insertion péridurale, et toujours > 10 mm dans les 45 min malgré l'injection de secours de 10 ml de bupivacaïne à 0,25 %

Trois décisions seront prises en fonction de chaque réponse :

Réponse

1. "Excellent" soulagement de la douleur. Le patient suivant reçoit : 1 mmol de moins par voie intrathécale ou 5 mmol de moins d'anesthésique local épidural
2. Soulagement de la douleur "bon ou raisonnable". Le patient suivant reçoit : 1 mmol de plus d'anesthésique local intrathécal ou 5 mmol de plus d'anesthésique local épidural
3. Échec technique Le patient suivant reçoit la même masse de médicament

Médicaments concomitants Une analgésie supplémentaire ne sera autorisée qu'en conformité avec ce protocole. La patiente sera autorisée à prendre ses médicaments analgésiques actuels jusqu'à 12 heures avant l'opération. Les médicaments contenant des opiacés (y compris les combinaisons contenant de la codéine) ne seront pas autorisés moins de 4 heures avant l'étude.

Analyse statistique L'analyse des données se déroulera conformément aux lignes directrices pour les essais contrôlés randomisés. La première étape de l'analyse consistera à utiliser des statistiques descriptives pour décrire les individus recrutés par rapport à ceux éligibles, et à étudier la comparabilité des bras d'essai au départ. L'analyse principale sera une comparaison en intention de traiter entre les deux groupes pour les résultats primaires et secondaires. Le résultat principal sera présenté sous forme de dose efficace avec des intervalles de confiance. Les données catégorielles seront présentées en nombre et en % d'événements.

Justification de la taille de l'échantillon Analyse à double entrée avec 6 groupes. Cependant, le nombre maximal de comparaisons logiques au sein d'un effet peut être réduit à 6, de sorte que la valeur seuil P pour la signification au niveau P<0,05 sera P=0,0085

Le coefficient de variation de l'étude isobole est d'environ 20 %. Le coefficient de variation d'une étude intrathécale variait d'environ 15 % à 18 %.

Donc, pour détecter une différence nominale de puissance de 30 %, nous aurons besoin de N = 27 par groupe pour une conception up-down avec une puissance de 90 %.

Considérations éthiques:

Cette étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux Lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques. L'étude sera soumise à un comité d'éthique de la recherche multicentrique suivi de comités locaux d'éthique de la recherche pour approbation avant le début de l'étude.

Évaluation de la sécurité :

Effets secondaires ou événements indésirables. Les évaluations de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire, des nausées, des haut-le-cœur/vomissements et de la sédation se produiront à des intervalles de 5 minutes pendant les 30 premières minutes après l'insertion du cathéter épidural, puis à 45 minutes si nécessaire. L'incidence et la gravité des nausées / vomissements / sédation seront évaluées à l'aide d'un score d'évaluation verbale.

Les événements indésirables graves seront définis comme des effets secondaires hémodynamiques ou cérébraux fœtaux ou maternels survenant dans les 15 minutes suivant l'injection péridurale ou spinale.

• Fréquence cardiaque fœtale < 100 bpm
• Hypotension maternelle < 30% niveau pré-épidural
• Bradycardie <50bpm
• Toute arythmie cardiaque
• Convulsions
• Lésions neurologiques résiduelles
• Vertiges ou maux de tête
• Fièvre > 38 degrés Celsius

Tous les événements indésirables graves seront immédiatement signalés au comité d'éthique et à l'Autorité de réglementation du médicament et de la santé