Бупивакаин, левобупивакаин и ропивакаин после интратекальной и экстрадуральной инъекции в родах

Несмотря на 40 лет эпидуральной анальгезии, до сих пор не существует единого мнения относительно лучшего местного анестетика или наилучшей техники обезболивания в начале родов. Два новых местных анестетика, левобупивакаин и ропивакаин, недавно были введены в клиническую практику, поскольку они продемонстрировали снижение сердечно-сосудистой и цереброваскулярной токсичности в нескольких исследованиях на мелких и крупных животных и людях-добровольцах. Доказательства повышения безопасности, полученные в результате этих исследований, позволяют предположить, что новые местные анестетики следует использовать для хирургической анестезии, такой как кесарево сечение и блокада конечностей, где требуется большой объем местных анестетиков в высоких концентрациях и высок риск токсичности.

Напротив, использование левобупивакаина и ропивакаина в малых дозах для обезболивания родов остается спорным, и бупивакаин остается интратекальным и экстрадуральным местным анестетиком выбора во многих акушерских отделениях. Замена бупивакаина на один из новейших препаратов для обезболивания родов потребует доказательств, документально подтверждающих явное преимущество одного из новых местных анестетиков в обеспечении эквивалентного обезболивания, но с меньшим количеством побочных эффектов.

До сих пор интратекальные и эпидуральные исследования эффективности бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина при акушерской анестезии были сосредоточены на сравнении % массы/объема растворов. Однако тщательное изучение химического состава местных анестетиков с одинаковым % массы/объема показывает заметные различия в молярных концентрациях.

Причина различий в молярной концентрации двояка. Левобупивакаин коммерчески представлен в виде основания, а не гидрохлорида, и поэтому имеет на 12,7% больше молекул, чем эквивалентная концентрация бупивакаина. Кроме того, ропивакаин имеет меньшую молекулярную массу, чем любой другой препарат, и, таким образом, содержит на 4,5% больше молекул, чем бупивакаин, и на 8,4% меньше молекул, чем левобупивакаин. Хотя молярные различия между лекарствами относительно невелики, небольшое снижение молярной концентрации может обеспечить аналогичное облегчение боли, но привести к значительному снижению побочных эффектов из-за формы и положения кривых эффективности и побочных эффектов доза-ответ.

Сравнительные исследования всех трех препаратов были безрезультатными. Интратекальные исследования показали иерархию активности бупивакаина > левобупивакаина > ропивакаина, но эквивалентную активность между левобупивакаином и ропивакаином при введении с опиоидом суфентанилом.

Эпидуральные исследования также показали, что эффективность левобупивакаина эквивалентна или выше, чем у ропивакаина, но в сочетании с суфентанилом в «равноэффективных дозах» оба препарата показали более продолжительное обезболивание, чем бупивакаин.

Использование растворов %w/v, добавление опиоидов, предварительные предположения об «эквипотентности» и различные определения облегчения боли — все это запутало вопрос о силе местного анестетика, и не существует определенного вывода о том, обладает ли какое-либо лекарство преимуществом. при введении интратекальным или эпидуральным путем.

Второе противоречие касается способа введения лекарств. Хотя эпидуральная анальгезия популярна в Шотландии для облегчения боли при родах, в крупных центрах на юге Англии, в Европе и Северной Америке используется комбинированная техника спинальной аналгезии с последующей эпидуральной аналгезией. Основным преимуществом является более быстрое обезболивание, но быстрое начало действия может быть связано с гипотензией, моторным блоком и техническими отказами.

Существует потребность в определении наилучшего местного анестетика и метода обезболивания в начале родов. Мы предполагаем, что расчет молярной эффективной дозы бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина, вводимых как интратекально, так и эпидурально, обеспечит достоверное сравнение болеутоляющих свойств всех трех препаратов, на основании чего можно будет сделать обоснованную оценку побочных эффектов.

Таким образом, наша цель состоит в том, чтобы сравнить молярные концентрации бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина при интратекальном и эпидуральном введении для облегчения боли в первом периоде родов, что позволит провести рациональное молярное сравнение интратекальной и эпидуральной эффективности всех трех препаратов. и, таким образом, обеспечивает значимый профиль побочных эффектов. Только после этого можно принять взвешенное решение относительно передовой практики.

Дизайн исследования Фаза IV, одноцентровое, рандомизированное, простое слепое исследование обезболивания в начале родов.

Основная цель Определить среднюю эффективную концентрацию бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина после интратекального и экстрадурального введения для обезболивания в первом периоде родов.

Второстепенные цели Начертить полученную кривую доза-ответ для бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина после интратекальной и экстрадуральной инъекции Определить интратекальное/эпидуральное соотношение эффективности каждого препарата гипотензия, тошнота и рвота Для оценки способа родоразрешения и исхода плода

Количество и тип пациенток 162 пациентки, нуждающиеся в эпидуральном обезболивании в начале родов

Набор и распределение Все пациенты, поступившие в дородовую клинику и не запланированные на кесарево сечение, будут привлечены к участию в этом исследовании. Пациентам, выразившим заинтересованность в участии, будет предоставлен информационный лист и форма письменного согласия. Пациентам будет предоставлено не менее 24 часов для принятия решения об участии в исследовании. Распределение по шести группам будет производиться с помощью компьютерной генерации случайных чисел.

Набор и распределение Все пациенты, поступившие в дородовую клинику и не запланированные на кесарево сечение, будут привлечены к участию в этом исследовании. Пациентам, выразившим заинтересованность в участии, будет предоставлен информационный лист и форма письменного согласия. Пациентам будет предоставлено не менее 24 часов для принятия решения об участии в исследовании. Распределение по шести группам будет производиться с помощью компьютерной генерации случайных чисел.

Критерии включения

• Возраст пациента > 18 лет
• У пациентки ранние роды, раскрытие шейки матки ≤ 5 см.
• Пациент Американской ассоциации анестезиологов I-II степени.
• Пациент дает письменное информированное согласие на участие в исследовании до операции.

Критерий исключения

• У пациента есть какое-либо известное хроническое заболевание, для которого требуется регулярное лечение
• Пациент получал какой-либо исследуемый препарат в течение 90 дней до исследования или должен получить его в течение периода исследования.
• Пациентке назначено кесарево сечение
• Пациент получал опиоиды в течение последних 4 часов.
• У пациента есть признаки злоупотребления алкоголем или наркотиками
• Имеются данные об акушерских осложнениях.
• У плода имеются признаки задержки внутриутробного развития.
• У пациента есть результаты предварительных обследований (например, результаты лабораторных исследований, анамнез, физикальное обследование, ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми, чтобы исключить включение в исследование.

вмешательство

После информированного и письменного согласия пациенты будут рандомизированы на шесть групп:

Пациенты, персонал отделения и основной исследователь не будут осведомлены об исследуемом препарате. Исследуемые препараты будут готовиться в соответствии с рекомендациями Департамента фармации больницы по подготовке препаратов для клинических исследований. Все исследуемые препараты будут закодированы с равным шансом получения одной из шести инфузий.

Все пациенты получат:

• Внутривенная канюля 16 г
• Раствор Гартмана 500мл инфузионный со скоростью 100мл ч-1

• Эпидуральная анестезия или интратекальная анестезия для стандартизации вмешательства

  3 мл интратекально, начиная с массы 10 мкмоль бупивакаина, левобупивакаина или ропивакаина методом комбинированной спинально-эпидуральной анальгезии (группы А, В, С).

  o 20 мл эпидурально, начиная с массы 50 мкмоль бупивакаина, левобупивакаина или ропивакаина (группы D, E, F),

Интратекальное плацебо с физиологическим раствором не будет использоваться, поскольку интратекальное введение влияет на последующее эпидуральное распространение и увеличивает риск гипотензии.

Оценки Первичной оценкой боли будет 100-миллиметровая визуальная аналоговая шкала. Визуальный аналог будет выполняться перед эпидуральной анестезией и с 5-минутными интервалами после эпидуральной анестезии в течение 30 минут и каждые 5 минут в течение еще 15 минут у «неуспешных» пациентов, как указано ниже.

Будут отмечены три ответа на эпидуральную анестезию.

1. Успешное «отличное» обезболивание ≤ 10 мм в любое время в течение 30 минут после эпидуральной анестезии
2. Неудачное «хорошее или разумное» обезболивание > 10 мм в любое время в течение 30 минут после эпидуральной анестезии, но ≤ 10 мм в течение 45 минут после экстренной инъекции 10 мл 0,25% бупивакаина
3. Технический сбой > 10 мм все время в течение 30 минут после эпидуральной анестезии и все еще > 10 мм в течение 45 минут, несмотря на экстренное введение 10 мл 0,25% бупивакаина

По каждому ответу будет принято три решения:

Ответ

1. «Отличное» обезболивание. Следующий пациент получает: на 1 ммоль меньше интратекально или на 5 ммоль меньше эпидурально местного анестетика.
2. «Хорошее или разумное» обезболивание. Следующий пациент получает: на 1 ммоль больше интратекально или на 5 ммоль больше эпидурально местного анестетика.
3. Технический сбой Следующий пациент получает такую ​​же массу препарата

Сопутствующее лечение Дополнительная анальгезия будет разрешена только в соответствии с этим протоколом. Пациентке будет разрешено принимать имеющиеся у нее обезболивающие препараты за 12 часов до операции. Лекарства, содержащие опиаты (включая комбинации, содержащие кодеин), не будут разрешены менее чем за 4 часа до исследования.

Статистический анализ Анализ данных будет проводиться в соответствии с рекомендациями для рандомизированных контролируемых исследований. Первый этап анализа будет заключаться в использовании описательной статистики для описания набранных лиц по отношению к лицам, имеющим право на участие, и в изучении сопоставимости экспериментальных групп на исходном уровне. Первичный анализ будет представлять собой сравнение намерения лечить между двумя группами как для первичных, так и для вторичных исходов. Первичный результат будет представлен как эффективная доза с доверительными интервалами. Категориальные данные будут представлены в виде количества и % событий.

Обоснование размера выборки Двусторонний анализ с 6 группами. Однако максимальное количество логических сравнений в эффекте может быть уменьшено до 6, так что пороговое значение P для значимости на уровне P<0,05 будет P=0,0085.

Коэффициент вариации из исследования изоболы составляет примерно 20%. Коэффициент вариации при интратекальном исследовании варьировал примерно от 15% до 18%.

Таким образом, чтобы обнаружить номинальную 30-процентную разницу в мощности, нам потребуется N=27 на группу для схемы «вверх-вниз» с мощностью 90%.

Этические соображения:

Это исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и Руководящими принципами надлежащей клинической практики. Исследование будет представлено в многоцентровый комитет по этике исследований, а затем в местные комитеты по этике исследований для утверждения до начала исследования.

Оценка безопасности:

Побочные эффекты или нежелательные явления. Оценки артериального давления, частоты дыхания, тошноты, позывов на рвоту и седации будут проводиться с 5-минутными интервалами в течение первых 30 минут после введения эпидурального катетера, а затем, при необходимости, через 45 минут. Частота и тяжесть тошноты/рвоты/седативного эффекта будут оцениваться с помощью вербальной оценки.

Серьезные нежелательные явления будут определяться как гемодинамические или церебральные побочные эффекты у плода или матери, возникающие в течение 15 минут после эпидуральной или спинальной инъекции.

• Частота сердечных сокращений плода < 100 ударов в минуту
• Материнская гипотензия <30% до эпидурального уровня
• Брадикардия <50 ударов в минуту
• Любая сердечная аритмия
• Судороги
• Остаточное неврологическое повреждение
• Головокружение или головная боль
• Лихорадка > 38 градусов по Цельсию

Обо всех серьезных нежелательных явлениях будет немедленно сообщено Комитету по этике и Органу по регулированию медицины и здравоохранения.